Два возможных пути гибели живой клетки.

Середина XIX века — время зарождения цитологии, науки о клетке. Именно тогда открыли, что живой организм состоит из отдельных клеток, которые постоянно размножаются — без этого не было бы ни роста, ни развития. И стало ясно, что такой процесс не может продолжаться бесконечно. В противном случае старики достигали бы размеров слона. Естественно, что для сохранения постоянства массы, формы да и функции тела какая-то часть клеток должна непрерывно отмирать. До недавнего времени считалось, что процесс отмирания — исключительно дегенеративный: клетка стареет, в ней накапливаются повреждения, замирает обмен веществ, она работает все хуже, чахнет и, наконец, погибает. Его, по существу, не отличали от того варианта гибели клеток, который происходит при травме, воздействии ядов, прекращении кровоснабжения и т. п., — некроза. То есть процесс отмирания рассматривали как катастрофу, а не как физиологически естественное явление.

Однако спустя столетие ученые поняли, что все происходит совсем иначе — клетки отмирают без видимой причины, и такая самопроизвольная гибель отличается от некроза. Жила, жила клетка и вдруг по непонятным причинам «умерла», причем без признаков воспаления и рубцевания.

Механизм программируемой гибели клеток теперь выяснен достаточно полно. Причиной гибели клетки может быть ее растворение, или, говоря научным языком, лизис. В 50-х годах XX века установили, что внутри клеток имеются макроскопические пузырьки—лизосомы. В них содержатся переваривающие ферменты, вроде тех, которые выделяются в желудке и кишечнике. Если целостность этих пузырьков по тем или иным причинам нарушается, то ферменты изливаются в протоплазму клетки и начинают «переваривать» ее содержимое. Это приводит к постепенному растворению, распаду клетки на части, и в итоге — к ее гибели.

Высказывалось также предположение, что программируемая смерть клетки может происходить и из-за избытка супероксид-радикалов. Суть механизма в следующем. Жизнедеятельность клетки требует кислорода, который обеспечивает ее энергией. Молекула кислорода, как известно, состоит из двух атомов и обозначается знаком О₂. Если написать ее структурную формулу, то получается 0=0. В таком виде кислород не слишком реакционно способен. Да простят меня химики, но для упрощения скажем, что под действием ферментов в живых тканях из молекул 0=0 постоянно образуются молекулы типа -0-0-, атомарный кислород -0-, гидроксильные радикалы Н-0- или озон -0-0-0-, очень сильные окислители. У них, выражаясь образно, атомы кислорода не держатся друг за друга, а имеют одну или две свободные руки (валентности), готовые «схватить за руку» любой другой атом.

В физиологических условиях из поступившего в организм кислорода воздуха примерно 5—6% его молекул образует такие супероксидные формы, которые в небольшом количестве опасности не представляют. Но при воздействии радиации, некоторых ядов, четыреххло-ристого углерода, печально известных диоксинов, при вирусных заболеваниях и некоторых нарушениях обмена веществ и т. п. супероксидные радикалы образуются в избытке. В этом случае они начинают окислять совсем не то, что требуется, в частности внешние и внутренние оболочки клеток. Как полагают многие исследователи, окислительные процессы провоцируют возникновение таких заболеваний, как склероз, гипертония, снижение иммунитета, рак, слабоумие. Окисление мембраны клеток дезорганизует работу ферментов, затрудняя проникновение в клетку ионов и питательных веществ, что ведет к невероятной путанице в согласованности работы клеточных механизмов и в конечном итоге заканчивается гибелью клетки.

Существует еще один вариант программируемой клеточной гибели, так называемая «кальциевая смерть». Она имеет много причин, но суть ее сводится к тому, что избыток ионов кальция, находящийся в межклеточной жидкости, по тем или иным причинам поступает в протоплазму клетки, активирует там ряд ферментов, что ведет сначала к нарушению обмена веществ, а затем и распаду клетки.

Термин «апоптоз» был предложен в 1972 году американским исследователем Дж. Керром для описания программируемой гибели клетки. Слово это происходит от греческих слов «апо» — завершенность и «птоз» — падение и может быть переведено как «опадание листьев». Суть термина подчеркивает его естественность, фи-зиологичность в отличие от некроза — смерти от повреждения. Проходит жизненный цикл, и падают плоды, опадают листья.

Апоптоз — принципиально новое фундаментальное понятие в клеточной биологии. Керр и его сотрудники сформулировали основные признаки апоптоза. Во-первых, при апоптозе распад клетки начинается с ядра — оно сморщивается и распадается на отдельные фрагменты. Во-вторых, апоптирующая клетка уменьшается в объеме и как бы отделяется от соседей. В-третьих, меняются свойства ее мембраны, в результате чего она легко распознается макрофагами (пожирателями клеток). В-четвертых, сохраненные мембраны образуют на месте погибшей клетки живые капельки с функционирующими органеллами, которые поглощаются клетками-соседями или макрофагами. На месте погибшей клетки ничего не остается.

Апоптоз запрограммирован генетически. Пока гены, инициирующие самоубийство, неизвестны. Скорее всего, гены-«убийцы» спят, но под влиянием каких-либо сигналов «просыпаются», подготавливая клетку к самопроизвольной гибели. Факторов, которые могут подстегнуть клетку к самоубийству, очень много. И механизмы апоптоза применительно к каждому случаю тоже различны.

В наглядной форме апоптоз наблюдается в какой-либо ткани, отслужившей свой срок. Так отмирает хвост у головастиков, изменяется форма и размеры эмбриона. Уменьшение объема грудной железы после окончания лактации происходит без всякого некроза, атрофия предстательной железы после кастрации тоже. Отмирает и то, что отслужило свой срок. Во взрослом организме апоптоз происходит постоянно. Он наиболее распространен у корот-коживущих клеток, например выстилающих кишечник, клеток кожи, клеток крови.

Апоптоз является защитным механизмом организма. При инфаркте в результате тромбоза отмирает участок сердечной мышцы. Под микроскопом видно, что в погибшей мышечной ткани некротические клетки чередуются с апоптозными. Разница между ними существенная, поскольку на месте некроза возникает воспаление и рубец, а на месте апоптоза — соседние клетки замещают погибшие.

Апоптоз защищает человека от вирусной инфекции. Если живую клетку поражает вирус, она становится опасной для соседей, поскольку вирус «запускает» свою ДНК в ее ядро. Инфицированные клетки размножаются и заражают соседние. Чтобы помочь справиться с инфекцией, иногда клетка «кончает жизнь самоубийством» вместе с опасными вирусами.

Самоуничтожение клеток, пораженных вирусом, уменьшает число больных клеток, при этом распадаются и вирусные ДНК.

Другой вид апоптоза — самоуничтожение мутировавших клеток. Клетка-мутант, не только раковая, хотя она и наиболее опасна, но и любая другая, распознается как чужеродная, и организм «дает команду» на ее самоуничтожение.

Ну и наконец: ударился человек обо что-то. Но не сильно. Так, ушиб. Но клетки-то повреждены, следовательно неполноценны. А вдруг в них попадут микробы? Поэтому поврежденным дефектным клеткам тоже приходится апоптировать, чтобы не подвергать опасности весь организм.

Важным различием между некрозом и апоптозом является следующее: если некроз — это катастрофическая и необратимая смерть, то апоптоз — это лишь подсказанная разнообразными факторами идея о целесообразности самоубийства. Значит, в развитие апоптоза можно вмешаться: если надо — ускорить, если надо — замедлить. Например, замедлить атрофию нейронов и ускорить гибель раковых клеток.

Апоптоз, как уже говорилось, генетически запрограммирован, поэтому он развивается поэтапно, а не разворачивается подобно пружине. Каждой его стадией можно управлять при помощи лекарственных препаратов. В 1998 году японскими исследователями было установлено, что дробление ДНК при апоптозе начинается с ее ферментативного расщепления на крупные фрагменты. Добавив активатор или блокатор фермента, можно регулировать апоптоз на самой начальной стадии — фрагментации ДНК, что позволит направлять клеточное самоубийство в нужном направлении: например, активировать при злокачественных опухолях или подавлять при инфаркте миокарда.

В настоящее время выявлены физиологические блокаторы апоптоза, в частности фактор роста, нейтральные аминокислоты, цинк, противовоспалительные вещества, гормоны: эстрогены, андрогены, блокаторы ферментов (цистеиновых протеаз) и фенобарбитал (люминал).

Теперь третье, самое реальное. Если смерть клетки от апоптоза обратима, то с ней мы вполне можем побороться для того, чтобы предохранить хотя бы часть органа или ткани от гибели при патологических процессах. Сделать это можно, например, сохраняя целостность клеточных мембран. Она обеспечивается входящими в их состав липидами (особый вид животных жиров), особенно одной из разновидностей липидов— фосфолипидами. В терапии уже давно и с успехом используется целый набор препаратов, содержащих фосфолипиды.

Особенно популярен комплексный липидный препарат эссенциале. Аминокислоты также защищают мембраны от разрушения. Среди них — метионин, гистидин, цистеин, для защиты нервных клеток мозга применяют аминокислотный препаратцеребролизин.

Защита мембран и прочих компонентов клеток от переокисления у здорового человека обеспечивается естественными антиоксидан-тами, но при болезнях, протекающих с явлениями клеточного апоптоза, например при инфаркте миокарда, гепатите, снижении иммунитета, некоторых болезнях надпочечников, анти-оксидантов не хватает и тогда эффективными оказываются витамины-антиокислители, к которым относятся (по мере убывания активности) витамины Е, С, А и К. В последние годы создано много эффективных синтетических антиоксидантов, в том числе мексидол, эмоксипин, ионол и другие.

Весьма полезны для предотвращения апоптоза средства, снижающие уровень кальция внутри клетки. Обычно их используют для лечения стенокардии. При стенокардии снижается приток крови к сердечной мышце, что создает все условия для апоптоза ее клеток. Даже в том случае, если инфаркт предупредить не удается, то при регулярном употреблении средств, снижающих уровень кальция, он ограничивается лишь зоной неизбежного некроза, а клетки, уже приготовившиеся для самоубийства ради спасения себе подобных, остаются живы. Таким образом, иногда удается спасти от гибели хотя бы часть сердечной мышцы.

Механизм апоптоза только начинает изучаться, а фармакологи уже могут предложить свои эффективные лекарственные препараты, способные управлять этим процессом, что не может не радовать.

№8, 2001