Нобелевская премия по физиологии и медицине 2011 года. «Первая линия обороны»
Кандидат химических наук Ольга Белоконева.
Иммунитет. Это слово давно и прочно заняло своё место в лексиконе современного человека. Чаще всего под иммунитетом понимают способность организма защищаться от опасных вирусов, бактерий, грибков или других паразитов. Но что это за механизм и как, собственно, осуществляется эта защита, понимают лишь немногие специалисты. Механизм и вправду очень сложный. Нобелевские лауреаты этого года вскрыли лишь некоторые ключевые моменты «первой линии обороны» — системы врождённого иммунитета.
В природе существуют две линии защиты, два вида иммунитета. Первая и самая древняя — система врождённого иммунитета, которая нацелена на разрушение клеточной мембраны чужеродной клетки. Она присуща всем живым существам — от дрозофилы до человека. Если всё же какой-либо белковой молекуле-чужаку удалось прорваться сквозь «первую линию обороны», с ней расправляется «вторая линия» — адаптивный, или приобретённый, иммунитет.
Адаптивный иммунитет — это высшая форма защиты, которая присуща только позвоночным. Механизм приобретённого иммунитета очень тонко настроен и специфичен. Вкратце: при попадании в организм чужеродной белковой молекулы белые кровяные клетки (лейкоциты) начинают производить антитела — на каждый белок (антиген) вырабатывается своё определённое антитело. Сначала активируются так называемые T-клетки (T-лимфоциты), которые начинают производить активные вещества цитокины, запускающие синтез антител B-клетками (B-лимфоциты). Сила или слабость иммунной системы обычно оценивается по количеству именно B- и T-клеток, настолько они важны для защиты организма. Взаимодействие антиген — антитело очень сильное и очень специфическое. Когда антитела «садятся» на белки-антигены, находящиеся на поверхности вируса или бактерии, развитие инфекции в организме блокируется.
Процесс выработки антител запускается не сразу, у него есть определённый инкубационный период, зависящий от типа патогена. Зато, если уж процесс активации пошёл, как только та же самая инфекция попытается проникнуть в организм ещё раз, B-клетки моментально отреагируют выработкой антител, и инфекция будет уничтожена немедленно, не причинив никакого вреда. Именно поэтому на некоторые виды инфекций у человека вырабатывается иммунитет на всю оставшуюся жизнь.
А вот система врождённого иммунитета неспецифична и не обладает «долгосрочной памятью», поскольку реагирует на некие молекулярные структуры, присущие всем патогенным микроорганизмам. Эти структуры получили название «патоген-ассоциированные молекулярные образы» (pathogen-associated molecular patterns — PAMP). Такими PAMP служат молекулы, входящие в состав клеточной мембраны бактерий. Несмотря на химические различия, все эти структуры обладают следующими свойствами: они синтезируются только микроорганизмами (в клетках животных их нет, поэтому распознавание PAMP расценивается иммунной системой как сигнал к началу борьбы с чужаком); они характерны для целого ряда патогенов, а не только для одного; эти структуры являются важными для жизнедеятельности бактерии, поэтому в процессе эволюции они меняются очень медленно (иначе иммунная система просто не успевала бы настраивать распознавание). Если бактерии удаётся прорвать «первую линию обороны» и избежать уничтожения макрофагами или гранулоцитами, то в борьбу должна включиться система приобретённого иммунитета.
Каким образом система врождённого иммунитета подаёт знак системе приобретённого иммунитета на выработку специфических антител? Вот за решение этого ключевого вопроса иммунологии и присуждена Нобелевская премия 2011 года.
В 1973 году Ральф Штайнман открыл новый вид клеток, которые назвал дендритными, поскольку внешне они напоминали дендриты нейронов. Клетки обнаружились во всех тканях организма, которые соприкасались с внешней средой: в коже, лёгких, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Сначала исследователь предположил (в ту пору это вызвало скептицизм многих учёных), а затем и доказал, что дендритные клетки служат посредниками между врождённым и приобретённым иммунитетом. То есть «первая линия обороны» подаёт через них сигнал, который активирует T-клетки и запускает каскад выработки антител B-клетками.
Как оказалось позже, дендритные клетки (так же как и макрофаги и эпителиальные клетки) имеют на клеточной поверхности специальные белковые комплексы — рецепторы. Гены, кодирующие эти рецепторы, аналогичны Toll-генам плодовой мушки дрозофилы (от нем. toll — сногсшибательный, безумный), играющим ключевую роль в эмбриогенезе. В 1996 году Жюль Хоффманн обнаружил, что у мушек с «выключенным» Toll-геном полностью отсутствовал иммунитет и они погибали от любой грибковой инфекции. Хоффманн предположил, что ген Toll важен не только для развития эмбриона, он ещё играет ключевую роль в иммунной системе. Как оказалось, этот ген кодирует специальные рецепторы, распознающие молекулы в структуре мембран бактериальных патогенов (PAMP), посылая биохимический сигнал на устранение «чужака». Их назвали «Toll-подобные рецепторы» (англ. Toll-like).
При взаимодействии РАМР с Toll-подобным рецептором на поверхности дендритной клетки появляются белки-антигены, которые и запускают адаптивный иммунный ответ T-клеток. У человека обнаружен десяток таких Toll-подобных рецепторов. Некоторые из них находятся на поверхности клеток, другие «плавают» в клеточной цитоплазме. Конечным результатом взаимодействия PAMP с этими рецепторами является активация T-клеток. На клеточном уровне происходит активация фагоцитов: они начинают продуцировать активные формы кислорода, а следовательно, более интенсивно переваривать «обрывки» клеточных стенок чужеродных бактерий.
В 1998 году Брюс Бойтлер изучал рецепторы бактериальных липополисахаридов (LPS) — молекул, в которых липид и сахар «сшиты» между собой. LPS — очень активные в иммунологическом отношении молекулы, они не просто стимулируют, а «суперстимулируют» иммунитет, в определённых условиях вызывая септический шок. Бойтлер пытался найти ген, отвечающий за эффекты LPS, и обнаружил, что мыши, нечувствительные к LPS, имеют мутацию в гене, очень похожем на Toll-ген мушки-дрозофилы. Toll-подобный рецептор случайно оказался тем самым неуловимым LPS-рецептором, то есть LPS взаимодействует с Toll-подобным рецептором, приводя к активации воспалительных процессов, вплоть до септического шока. Так выяснилось, что у мушек и мышей есть один и тот же механизм защиты от инфекции. «Зловредными» компонентами мембраны клеточных бактерий, которые и вызывали реакцию врождённого иммунитета, оказались липополисахариды — компоненты клеточной стенки грамотрицательных бактерий.
Открытие врождённого иммунитета привело к появлению новых подходов в профилактике и лечении заболеваний, в разработке новых вакцин и противоопухолевых препаратов.
Читайте в любое время
