Почему у нас пять пальцев, а не шесть и не четыре и как они формируются — на этот вопрос ответили биологи, обратившись к математической модели, предложенной Аланом Тьюрингом более 60 лет назад.

Фото Елены Зиминой.

Схематическое представление модели Тьюринга, описывающей образование сложных узоров в живой природе. Два морфогена — активатор и ингибитор (1) — взаимодействуют между собой (2), создавая самоорганизующиеся паттерны (3). Рисунок: Kondo S., Miura T. (2010). Science 329, 1616—1620.

Модель Тьюринга, описывающая формирование пальцев, включает три компонента: белки Wnt, Bmp и Sox9. Белок Wnt (обозначен синим цветом) ингибирует экспрессию Sox9 (красный цвет) между будущими пальцами, в то время как белок Bmp (зелёный цвет) активирует Sox9 в клетках мезенхимы (зародышевой соединительной ткани), которые сформируют зачатки пальцев. Буквами d1—d5 отмечены области, в которых формируются пальцы.Рисунок: Zuniga A., Zeller R. (2014). Science 345, 516–517.

Компьютерное моделирование формирования пальцев на основе модели взаимодействия белков Bmp, Wnt и Sox9. Белок Sox9 (красный) формирует случайно ориентированные полосы, когда в моделировании не учитываются другие факторы (А). Учёт влияния белка Hoxd13 приводит к формированию чётких параллельных полос (В), но при этом также возникает ветвление пальцев (отмечено стрелкой). Под влиянием Fgf формируются радиально идущие полосы Sox9 (С).Совместное влияние Fgf и Hoxd13 на систему Sox9 — Bmp — Wnt приводит к появлению пяти полос Sox9, соответствующих зонам будущих пальцев (D—E). Е10,5, Е11 и т.д. — стадии эмбрионального развития мыши (F). к_1....n — параметры математической модели. Рисунок: Raspopovic J., Marcon L., et al. (2014), Science 345, 566–570.

«Что может быть любопытнее того, что пригодная для хватания рука человека, роющая лапа крота, нога лошади, ласт дельфина и крыло летучей мыши построены по тому же самому образцу и содержат одинаковые кости с одним и тем же относительным расположением?» — писал Чарльз Дарвин в «Происхождении видов». То, как формируется конечность, стало понятнее с развитием методов эмбриологии, но механизмы, управляющие развитием пальцев, ещё долго оставались неясными.

Каким образом взаимодействие нескольких молекул может привести к созданию сложных структур, интересовались не только биологи, но и математики. В 1952 году Алан Тьюринг, английский математик, известный работами в области криптографии и информатики, опубликовал работу под названием «Химические основы морфогенеза». Тьюринг заметил, что многое в природе можно описать с помощью математики, в частности возникновение и развитие органов. В своей статье он привёл математическую модель, в которой два вещества (морфогена) могут создавать разнообразные сложные структуры путём самоорганизации. В качестве морфогенов выступают различные молекулы, вырабатывающиеся в развивающемся организме, способные воздействовать на окружающие клетки и определять их дальнейшее развитие.

В основе модели Тьюринга лежит реакционно-диффузионный механизм, который заключается в следующем. Два вещества распространяются в тканях с разной скоростью и взаимодействуют друг с другом. Первое вещество — активатор. Оно усиливает производство самого себя, а также активирует выработку второго вещества — ингибитора. Ингибитор, в свою очередь, подавляет активность первого вещества. Совместно они могут организовывать сложные узоры из полос и пятен, часто встречающиеся в живой природе. Пятна на шкуре гепарда, полосы зебры и причудливые рисунки на раковинах моллюсков — все они возникают в результате действия механизмов, которые описываются математической моделью, предложенной Тьюрингом.

В 1979 году Стюарт Ньюман и Гарри Фриш из Государственного университета штата Нью-Йорк (State University of New York) впервые высказали идею, что реакционно-диффузионный механизм участвует в формировании пальцев у позвоночных. Но до настоящего момента не было известно, какие именно молекулы играют роль морфогенов Тьюринга. Недавнее исследование, выполненное научной группой под руководством Джеймса Шарпа (J. Sharpe) из Центра геномной регуляции (Centre for Genomic Regulation) в Барселоне, позволило найти главных участников процесса формирования пальцев. Анализируя экспрессию генов и используя математическое моделирование, авторы работы смогли доказать, что предложенная Тьюрингом модель действительно управляет развитием пальцев.

Исследователи знали, что, по модели Тьюринга, морфогены формируют полосатый «узор» — они должны быть активны либо в зонах, которые станут пальцами, либо между ними. Транскрипционный фактор Sox9 оказался главным кандидатом на роль такого морфогена. Уже на ранних стадиях развития конечности Sox9 создаёт паттерн из пяти полос в области, где будут формироваться пальцы. Биологи сравнили клетки зачатка конечности мыши, где ген белка Sox9 бывает активен или не активен. И нашли две другие группы генов — Bmp и Wnt, которые также образуют паттерн из полос в области будущих пальцев.

Таким образом, в формировании пальцев участвуют три морфогена: Sox9, Bmp и Wnt. Bmp активирует транскрипционный фактор Sox9 в зонах, где формируются хрящевые зачатки костей пальцев. Wnt ингибирует Sox9 в клетках в промежутках между будущими пальцами; впоследствии эти клетки разрушаются. Исследователи рассмотрели различные схемы взаимодействия трёх молекул и выбрали ту из них, которая лучше всего моделирует периодический паттерн морфогенов. В своей модели они также учли влияние фактора роста клеток соединительной ткани — фибробластов (FGF)* и транскрипционного фактора Hoxd13** — белка, без которого число пальцев может увеличиться.

Фактор FGF концентрируется на кончиках будущих пальцев, что увеличивает расстояние между зонами экспрессии Wnt и Sox9. Это объясняет, почему наши пальцы немного расходятся, а не расположены параллельно друг другу (см. рисунок слева).

Что произойдёт, если убрать того или иного участника процесса? Моделирование показало, что при удалении гена Bmp из системы пальцы не будут формироваться. Если отключить морфоген Wnt, между пальцами не появятся промежутки. Если же одновременно убрать гены Bmp и Wnt, то число полос, соответствующих зонам будущих пальцев, уменьшится. Чтобы проверить это, биологи поставили эксперименты на изолированных зачатках конечности мыши. Для этого они использовали вещества, блокирующие сигнальные пути Bmp и Wnt. Во всех случаях эксперименты подтвердили прогнозы, сделанные с помощью моделирования.

Итак, число пальцев зависит от физических закономерностей, описывающихся моделью Тьюринга: скорости, с которой молекулы-морфогены распространяются по ткани; силы их взаимодействия и скорости роста зачатка конечности. Если молекулы диффундируют быстрее, промежуток между пальцами увеличится и пальцев станет меньше. Если зачаток конечности будет больше на 20%, появится место ещё для одного пальца. Такое явление часто встречается и среди животных, и среди людей и называется полидактилией. Настроив древние механизмы развития пальцев на нужную волну, наш общий предок обеспечил всему человечеству счастливую жизнь с пятью пальцами и появление десятичной системы счисления, которая стала основой математики.

Результаты работы испанские исследователи опубликовали в августовском номере журнала «Science» за 2014 год.

Комментарии к статье

* Факторы роста фибробластов, или FGFs, относятся к семейству белков, участвующих в процессе образования новых кровеносных сосудов, в заживлении ран и эмбриональном развитии.

** Hoxd13 — белок, регулирующий транскрипцию генов во время формирования конечностей.

№1, 2015