Часы старения: обнулить, замедлить, обратить вспять?
Маргарита Перцева
Организм человека подобен часам: стрелки постоянно бегут вперёд, мы стареем. Механизм этих часов очень сложен, но биологам удалось разобраться в некоторых принципах его работы.
Воздействие на определённые гены. При изучении молекулярных признаков старения, как правило, бывает не вполне ясно, что является собственно старением, а что — его следствием. Чтобы провести подобное разграничение, исследователи обычно используют генетические манипуляции с сигнальными путями внутри клетки. Возьмём, например, сигнальный путь фактора NF-?B — белкового комплекса, контролирующего транскрипцию ДНК. Он участвует в клеточном ответе на стресс, свободные радикалы, бактерии, вирусы и др. При сравнении старых и молодых тканей мыши и человека биологи обнаружили, что в постаревших тканях уровень экспрессии генов, регулируемых сигнальным путём NF-?B, повышается. Этот факт породил гипотезу о том, что сигнальный путь NF-?B необходим для поддержания возрастного фенотипа. Для проверки этой гипотезы Томас Рэндо и Говард Чэнг (Thomas Rando и Howard Chang) из Стэнфордского университета создали трансгенных мышей, в коже которых сигнальный путь NF-?B в определённый момент можно было подавлять. В своей статье в журнале «Cell» авторы пишут, что, когда мыши постарели и стали заметны такие признаки старения, как истончение кожи, был включён ген ингибитора NF-кB. Это привело к заметному омоложению клеток кожи, маркеры клеточного старения исчезли, к стволовым клеткам вернулась изначальная способность к делению и восстановились утратившиеся слои кожи.Фармакологическое воздействие на клетки. Томас Рэндо и Говард Чэнг в той же статье в журнале «Cell» описывают эксперименты по введению старым мышам рапамицина (бактериального токсина, использующегося как иммунодепрессант) — ингибитора фермента mTOR. Этот фермент распознаёт уровень питательных веществ в клетке и регулирует синтез белков и утилизацию энергии. С возрастом его активность в стволовых клетках и клетках-предшественниках возрастает, с чем связывают старение кроветворной системы. Эксперименты показали, что рапамицин увеличивает продолжительность жизни мышей: он не только ограничивает возрастное повышение белка mTOR, но и интенсифицирует размножение стволовых клеток.
Чем же отличаются механизмы «обнуления» клеток и омоложения?
Знакомьтесь, эпигенетика
Основные механизмы перепрограммирования клеточного ядра и его дедифференцировки изучает эпигенетика — наука о процессах, которые меняют экспрессию генов, но не затрагивают последовательность ДНК. Например, разные клетки нашего организма имеют одинаковый генетический материал, но экспрессируют различные гены, что приводит к клеточной специализации (клетки печени, клетки костной ткани, нейроны и т. д.). Эпигенетические механизмы не только «руководят» клеточной дифференцировкой, но и постоянно поддерживают специализацию образовавшихся клеток. Дифференцированные клетки многократно делятся и постоянно подвергаются воздействию дестабилизирующих внешних факторов, однако сохраняют свои функции. В то же время описанные выше эксперименты демонстрируют, что статус клеток пластичен и обратим. Изучая перепрограммирование мышиных клеток (фибробластов) в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, исследователи выяснили, что на четвёртый—седьмой день в клетках происходит дестабилизация эпигенома, то есть общего эпигенетического состояния клетки. Но возникновение дестабилизации ещё не гарантирует, что клетки перейдут в ИПСК. Если в момент дестабилизации устранить факторы перепрограммирования, то клетки обратно превращаются в фибробласты. На этом основании возникла любопытная гипотеза, объясняющая различие механизмов дедифференцировки и омоложения. При омоложении клетки подвергаются дестабилизирующим факторам недолгое время. И возрастные эпигенетические метки (как менее устойчивые) исчезают, а эпигенетические метки, отвечающие за специализацию клетки, сохраняются. Поэтому клетки теряют только возрастные признаки.
При «обнулении» клетка подвергается длительному воздействию факторов перепрограммирования, так что стираются все существовавшие в ней эпигенетические метки. Теряются и специализация и возраст, и клетка превращается в стволовую.
Статьи по теме
- Как омолодить стволовые клетки
- РОЖАТЬ НЕЛЬЗЯ КЛОНИРОВАТЬ
- Новая жизнь старых клеток дает надежду
- Нобелевская премия по медицине и физиологии 2012 года. Успехи регенеративной биологии
- Секрет бессмертия стволовых клеток кроется в их метаболизме
Читайте в любое время
