Перспективным компонентом комплексной противораковой терапии в последнее время стали вакцины на основе дендритных клеток.

Культура специфически активированных дендритных клеток человека.

Не совсем. Универсального чудо-средства, которое могло бы избавить от любой опухоли раз и навсегда, по-видимому, не существует. Онкологи, выбирая способ лечения, создают сложные схемы, включающие и хирургические манипуляции, и лекарства. Перспективным компонентом комплексной противораковой терапии в последнее время стали вакцины на основе дендритных клеток. В чём их особенность?

Уничтожением злокачественных клеток занимается специальная разновидность Т-лимфоцитов. Для того чтобы ликвидировать раковую клетку, лимфоцит должен её как-то узнать. У опухолей есть специфичные молекулы-маркеры, по которым их можно отличить от здоровой ткани. Но лимфоциты сами не занимаются распознаванием «своих» и «чужих» — они ждут инструкций от дендритных клеток. Эти клетки получили такое название потому, что на определённом этапе развития они похожи на нейронные отростки-дендриты. Именно дендритные клетки определяют сомнительные молекулы, которые указывают на патологию, особым образом перерабатывают их в себе, после чего «выдают» Т-лимфоцитам готовый молекулярный признак. И теперь лимфоциты отправляются на охоту, выслеживая тех, у кого этот признак есть. Вообще говоря, такой признак называется антигеном: если не вдаваться в подробности, то антиген — это фрагмент биомолекулы (белка, липопротеина и т. д.), который могут распознавать иммунные клетки. Дендритные клетки и их «коллеги», выполняющие схожие функции, называются антиген-презентирующими клетками — на языке молекулярных взаимодействий они учат другие клетки иммунной системы распознавать чужеродные и опасные антигены.

Суть иммунотерапевтических методов в том, чтобы сделать иммунитет более чувствительным к раковым молекулам. Эти методы имеют огромный плюс по сравнению с обычной химиотерапией: во-первых, используется собственное иммунное оружие организма, а во-вторых, иммунотерапия действует адресно, не затрагивая здоровые ткани. Такие способы лечения называют таргетными (от англ. target — цель), и именно иммунологические таргетные подходы к лечению рака стали сейчас мировым трендом в онкологии.

Как можно иммунитет навести на злокачественную цель? Исходя из того, что мы только что рассказали про дендритные клетки, ответ очевиден — нужно как-то их активировать, заставить работать лучше, чтобы они энергичнее собирали молекулярные раковые признаки — антигены и показывали их Т-лимфоцитам. Разработкой и применением «дендритоклеточных» препаратов занимаются ведущие клиники мира. В 2013 году на конференции Американской ассоциации клинических онкологов, где традиционно сообщают о новейших технологиях в лечении злокачественных опухолей, данная технология была представлена как эффективный способ лечения саркомы мягких тканей. Работа с дендритными вакцинами ведётся и в России: о своих успехах в этой области специалисты из НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова рассказали на II международном онкологическом форуме «Белые ночи», прошедшем в июне 2016 года в Санкт-Петербурге. Петербургские онкологи начали заниматься дендритными вакцинами ещё в 1998 году, но только сейчас накопленный клинический опыт позволяет врачам уверенно заявлять о том, что методика работает. При помощи вакцины специалистам удалось в ряде случаев остановить развитие опухоли и взять под контроль такие заболевания, как меланома кожи, саркома мягких тканей, хондросаркома, рак почки.

Вакцина в привычном её понимании представляет собой препарат убитых или сильно ослабленных микробов, который вводят здоровым людям для того, чтобы сделать их невосприимчивыми к конкретной инфекции. Вакцина из дендритных клеток работает иначе. Её используют, когда болезнь уже давно началась, а вакцинный препарат изготавливается под определённого пациента и не может быть использован для кого-то другого.

«В лабораторных условиях дендритные клетки получают из моноцитов, — рассказывает руководитель отдела онкоиммунологии и Центра клеточных технологий НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова доктор медицинских наук Ирина Александровна Балдуева. — В присутствии определённых сигнальных белков, управляющих клеточным размножением и развитием, моноциты могут дифференцироваться либо в фагоциты, либо в дендритные клетки, отвечающие за противоопухолевый иммунитет. К настоящему времени в институте разработали 15 вакцин, но до стадии зарегистрированной технологии пока дошла только одна — та, что создана на основе костномозговых клеток».

Преимущество клеток, полученных из костного мозга, в том, что они ещё не «испорчены» окружающей средой, не успели столкнуться ни с какими патогенами. Со временем врачам стало понятно, что лучше всего вакцина действует при непосредственном введении в опухоль, но только после того, как опухоль подвергли какому-то физическому воздействию, пусть и не уничтожив её, но всё-таки изрядно разрушив.

Госпитализированному пациенту в течение пяти дней вводят белковый фактор, способствующий выходу стволовых клеток из костного мозга в периферическую кровь. После этого проводится лейкаферез — так называют процедуру извлечения лейкоцитов из крови. В ходе лейкафереза отбирают молодые мононуклеары (одноядерные иммунные клетки, к которым относятся и моноциты) для их дальнейшей дифференцировки в дендритные клетки, а то, что не пригодилось, возвращают обратно в организм. Затем в течение пяти дней выделенные клетки дозревают до дендритных и готовятся стать вакциной. Перед вакцинацией пациенту вводят фотосенсибилизатор — вещество, способное передавать энергию света другим веществам, в частности кислороду. Фотосенсибилизатор проникает во все делящиеся клетки (то есть в первую очередь в раковые), и через два часа после этого больной проходит процедуру фотодинамического облучения, в ходе которой опухолевые клетки наполняются активными формами кислорода, образующимися в ходе фотохимической реакции. В итоге в клетках опухоли начинается апоптоз — запрограммированная клеточная гибель. А ещё через четыре часа пациенту вводят около 100 миллионов дендритных клеток. Такую дозу человек получает в течение пяти дней. Дендритные клетки вводят в определённый очаг болезни, но конечная цель — запустить иммунный ответ во всём организме. «Процесс приготовления вакцины одновременно и индивидуализирован и стандартизован. Для неё используют лейкаферезный материал и ткани опухоли пациента, что делает препарат строго персонифицированным, — рассказывает профессор Балдуева. — В то же время все вакцины создаются в одних и тех же условиях. Это очень тонкий, очень ответственный, скрупулёзный ручной труд, который сопровождается небольшой автоматизацией — специальные аппараты поддерживают жизнедеятельность клеток и оценивают качество материала». Одной процедуры лейкафереза достаточно для приготовления вакцины на шесть циклов лечения.

С 2010 года в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова провели 1585 циклов вакцинотерапии на основе дендритных клеток, 203 пациента испытали этот метод лечения на себе. Но, увы, на использование вакцины есть свои ограничения. Например, её нельзя применять при аутоиммунных расстройствах, поскольку вакцина может спровоцировать обострение; также она противопоказана при беременности и если опухоль активно метастазирует в мозг. Разные виды злокачественных заболеваний по-разному реагируют на такую терапию. Наиболее иммуногенной, то есть поддающейся лечению иммунными методами, считается меланома — очень агрессивная разновидность рака. Химиотерапия перед меланомой бессильна, а вот на иммунотерапию отвечают 8—12% пациентов, что считается хорошим показателем. Неплохих результатов при помощи вакцины врачи достигли и в лечении саркомы мягких тканей. Так, благодаря дендритным клеткам удалось спасти ногу 16-летней Сабрине из Дагестана, страдающей от синовиальной саркомы.

«Раньше считалось, что вакцина имеет такую же эффективность, что и альфа-интерферон. Сейчас есть данные, что вакцина эффективнее», — уточняет И. А. Балдуева. Протокол вакцинации, разработанный в Санкт-Петербурге, уже используют в екатеринбургском Институте клеточных технологий, а в ближайшее время этот метод лечения будет внедрён в ростовском НИИ онкологии.

Хорошие результаты в лечении рака даёт сочетание вакцинации с гипертермией, при которой температуру тела пациента специально повышают до 43,5оС. Сложно поверить, что человек может выдержать такую температуру. Тем не менее при гипертермической терапии создаются условия, когда человек выживает, в то время как клетки опухоли гибнут от теплового шока (подобные манипуляции, разумеется, проводятся только под наблюдением врачей).

Повышение температуры нарушает структуру белковых молекул, и они перестают работать так, как надо. Чтобы внутриклеточные ферменты «держали форму», клетка синтезирует специальные стрессовые молекулы, так называемые белки теплового шока (БТШ, или HSP), которые связываются с другими белками, помогая им оставаться в рабочем состоянии. По словам доктора биологических наук Ирины Владимировны Гужовой, заведующей Лабораторией защитных механизмов клетки Института цитологии РАН, в опухоли и без перегрева достаточно много белков теплового шока. Однако нагревание организма приводит к тому, что в крови пациента повышается уровень одного из таких белков — белка под названием БТШ70 (HSP70), который высвобождается не только из опухолевых, но и из здоровых клеток. Белок, вышедший из здоровых клеток, проникает в опухолевые и выталкивает из них опухолевый БТШ70 вместе с молекулами, с которыми тот взаимодействовал. Среди пептидов, связанных с опухолевым БТШ70, могут быть те, что специфичны именно для злокачественных клеток, и теперь, когда они оказались снаружи, их «видит» иммунитет. В результате происходит активация адаптивного иммунного ответа. Впрочем, детали этого процесса до конца пока непонятны.

Хотя врачи уверенно заявляют о том, что в их руках есть ещё один действенный метод борьбы против рака, многое предстоит выяснить. Например, как долго стоит продолжать вакцинацию и какая точно должна быть доза. Сначала пациент в течение двух месяцев получает четыре вакцины, потом раз в месяц, раз в три месяца и, наконец, раз в полгода. Считается, что если в течение пяти лет болезнь не возвращается, то человек излечился от рака. Но до сих пор не ясно, не вернётся ли болезнь в случае отмены вакцинации.

По словам Ирины Александровны Балдуевой, иммунологические методы лечения рака эффективны в комплексе с другими вариантами терапии, и во многих случаях сложно сказать, что же именно стало ключевым моментом на пути к выздоровлению или улучшению качества жизни пациента — вакцина или же другие средства, использованные вместе с ней. Впрочем, в онкологии главное — это результат, который достигается благодаря усилиям очень многих специалистов и конечно же самого пациента.

Когда в 1998 году петербургские онкологи начинали разрабатывать свою вакцину, они отбирали пациентов с исчерпанными медицинскими возможностями, но которые всё ещё были полны желания жить. Профессор Балдуева ставит стремление к жизни едва ли не на первое место в успехе противораковой терапии: «За годы работы мы убедились в том, что если пациента окружают близкие люди, которые о нём заботятся, то шансы на выздоровление, увеличение продолжительности жизни и улучшение её качества сильно возрастают. Иммунная и нервная системы оказывают огромное влияние друг на друга». Через руки профессора прошли сотни больных, и, как говорит она сама, важно не принимать диагноз как приговор.

Согласна с врачом и жена Анатолия Иосифовича: «Не прошло и трёх месяцев после нашего возвращения из Санкт-Петербурга, как мы пошли в горы для того, чтобы Анатолий Иосифович почувствовал, что он живой», — вспоминает Лариса Викторовна.

О том, что психологический настрой имеет огромное значение в лечении онкологических больных, знали ещё в далёкой древности. Но как самостоятельная научная дисциплина психоонкология оформилась лишь в 70-е годы прошлого века. Современная психоонкология имеет дело с двумя основными аспектами: во-первых, с психоэмоциональными реакциями пациентов и их близких, во-вторых, с теми психологическими и социальными факторами, которые способствуют как возникновению заболевания, так и выздоровлению или улучшению качества жизни. Каждая история болезни индивидуальна, но когда речь идёт об онкобольных, то здесь личная психология пациента играет особую роль, и её не заменят ни самые современные методы лечения, ни самые квалифицированные врачи.

● Моноциты — клетки иммунной системы, которые блуждают по телу и в прямом смысле поедают опасных чужаков.

● Фагоциты — иммунные клетки, которые поглощают вредные чужеродные частицы.

● Альфа-интерферон — белок с антивирусным действием, который также используют при терапии онкозаболеваний.

Статьи по теме

• Рак как атавизм
• У трижды негативного рака груди нашли слабое место
• В раке легких нашли уязвимые места
• Бактерии против рака

№10, 2016