Наука и жизнь // Иллюстрации

2. Охарактеризуйте сегодняшнее состояние той области науки и техники, в которой вы трудитесь. Какие работы последних лет вы считаете самыми главными, имеющими принципиальное значение?

3. На какие рубежи выйдет ваша область науки через 20 лет? Какие кардинальные проблемы, по-вашему, могут быть решены, какие задачи будут волновать исследователей в конце первой четверти XXI века?

Редакция обратилась к ученым и специалистам - авторам журнала - с просьбой ответить на короткую анкету "Вчера, сегодня, завтра", имея в виду проблемы науки, ее достижения и перспективы на будущее. (см. "Наука и жизнь" №№ 9, 12, 2004 г.; и №№ 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10, 12, 2005 г.; № 1, 2006 г.) Продолжаем публикацию ответов.

Об антиоксидантах сегодня знают все. О них пишут не только в научных и научно-популярных журналах*, но и в газетах, говорят по радио и телевидению. А ведь еще четверть века назад медики и биологи об антиоксидантах даже слышать не хотели. Помню, в начале 1970-х годов я выступала с докладом перед большой аудиторией фармакологов. Меня спросили: "Неужели вы всерьез считаете, что можно давать человеку в качестве лекарства вещество, которое предохраняет от окисления резину?" Я ответила, что если вещество не токсично, то - да. В зале раздался снисходительный смех. Сейчас лекарства с антиоксидантным действием, в том числе те, что разработаны в Институте химической физики им. Н. Н. Семенова и в Институте биохимической физики им. Н. М. Эмануэля, занимают достойное место в практике лечения ожогов, инсультов, инфарктов, заболеваний сетчатки.

А начиналось все с лучевой болезни. Кадры кинохроники, запечатлевшие жертв атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки, произвели на меня тяжелое впечатление, и я стала интересоваться научными исследованиями в области радиационной биологии. Оказалось, что в развитии лучевого поражения есть несколько особенностей, и одна из них - период мнимого благополучия. У тех, кто выжил после взрыва бомбы, вначале не было заметных изменений здоровья, но потом болезнь развивалась очень быстро. Это напоминало ход разветвленной цепной реакции, заканчивающейся взрывом. В 1954 году профессор биологического факультета МГУ Борис Николаевич Тарусов опубликовал книгу "Основы биологического действия радиоактивных излучений", в которой высказал гипотезу, что развитие лучевой болезни связано с цепной реакцией окисления жиров клеточных мембран и что продукты этой реакции токсичны для клетки.

Цепные реакции были основным предметом исследований кафедры химической кинетики химического факультета МГУ, где я тогда училась. Возглавлял кафедру академик Николай Николаевич Семенов, получивший Нобелевскую премию как раз за открытие цепных реакций. Благодаря гипотезе Тарусова мне разрешили выполнять дипломную работу по теме, связанной с лучевой болезнью. Для начала следовало выяснить, какие продукты образуются при облучении жиров (липидов) и насколько они вредны для живых организмов. Модельный эксперимент был поставлен с рыбьим жиром. Сотрудники кафедры говорили, что никогда не забудут мою дипломную работу - из-за ужасного запаха. Мы заметили, что облученный жир и не облученный, но окисленный до определенной степени, одинаково токсичны. Отсюда вытекал практический вывод: если перед облучением снабдить животных антиоксидантами - веществами, которые взаимодействуют со свободными радикалами и тем самым обрывают цепные реакции, то удастся затормозить окисление липидов и появление токсических продуктов. И действительно, как природный антиоксидант токоферол, так и синтетические антиоксиданты увеличивали среднее время жизни облученных животных в наших экспериментах.

Принципиальное значение этого открытия связано не только с тем, что мы впервые в мире ввели синтетические антиоксиданты животным, чтобы защитить их от облучения, хотя и это было новым словом в радиобиологии. Главное - мы выбирали вещества не по их строению и не по принадлежности к какой-то химической группе, а по способности взаимодействовать со свободными радикалами.

Исследования химии и биологии антиоксидантов развернулись в Институте химической физики РАН. Оказалось, что свободные радикалы участвуют в развитии не только лучевой болезни, но и многих других заболеваний, в частности рака. А это означало, что с помощью синтетических антиоксидантов можно тормозить свободнорадикальные реакции и тем самым лечить болезнь или хотя бы замедлять ее ход. Антиканцерогенный эффект антиоксиданта дибутилокситолуола впервые в мире обнаружили Н. М. Эмануэль и О. С. Франкфурт. С 1970 года начались исследования антиоксидантов как факторов, замедляющих процесс старения. Странно, что сейчас идея применять антиоксиданты в геронтологии подается как новая и ее авторство приписывается совершенно иным людям.

Против первых работ по антиоксидантам и свободнорадикальным реакциям в живых системах ополчились ученые разного рода: и биологи, и медики, и некоторые химики и физики. "Свободнорадикальные реакции не могут развиваться в живом организме, потому что они неуправляемы, а для живого организма обязательна возможность точной регуляции", - утверждали наши оппоненты. Даже Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский говорил, что если бы такие реакции шли в организме, то человек взрывался бы, идя по улице. Конечно, эта была шутка, но она в определенной степени отражала его точку зрения.

Все возражения и скептицизм со временем были сняты. Само развитие биохимии и биофизики антиоксидантов шло по пути утверждения этого направления. Следует добавить, что советские ученые стали пионерами в области свободнорадикальной биологии, и многие, если не все, полученные в то время данные сохраняют свою ценность и по сей день.

Сейчас можно с уверенностью утверждать, что появилась новая наука - биология свободных радикалов. Уже никто не сомневается в том, что антиоксиданты играют важную роль в жизни нормальной здоровой клетки. Это универсальные регуляторы состава, структуры и активности клеточных мембран. Синтетические и природные антиоксиданты нашли применение в кардиологии, в онкологии, в лечении нейродегенеративных и многих других заболеваний. Их используют в сельском хозяйстве как стимуляторы роста растений и средства для профилактики и лечения заболеваний у животных и птиц. Появилось понятие "биоантиоксиданты", которое объединяет вещества, проявляющие антиоксидантные свойства не только "в пробирке" (то есть в модельном эксперименте), но и в живом организме.

Повторное "открытие" биологического действия антиоксидантов на Западе в 1980-х годах стимулировало вал научных исследований на эту тему, за которым нахлынула волна коммерциализации результатов. К сожалению, в этом потоке едва не утонули важные закономерности, которые необходимо учитывать при использовании антиоксидантов в лечебных и профилактических целях. Антиоксиданты, несмотря на свою универсальность, не панацея, а очень тонкий регулирующий инструмент.

Эффективность антиоксидантов зависит от дозы препарата не линейно. В больших концентрациях антиоксиданты начинают действовать в обратном направлении и не тормозят, а, напротив, ускоряют свободнорадикальные реакции. Дело в том, что, взаимодействуя со свободным радикалом, антиоксидант сам превращается в радикал, только менее активный. Пока таких радикалов мало, они не опасны для организма. Но если их накапливается слишком много, вклад в окисление становится весомым. Многое зависит от стадии болезни, характера свободнорадикальных процессов и начального уровня антиоксидантов в организме. Например, одни и те же дозы антиоксиданта могут тормозить канцерогенез на начальном этапе и усиливать рост опухолей на более поздней стадии болезни.

Универсальность свойств антиоксидантов и возможность положительно влиять на течение самых разнообразных нормальных и патологических состояний оборачиваются необходимостью точно знать природу радикалов, которые вызывают неблагоприятные изменения, концентрацию и физико-химические характеристики антиоксидантов и время, когда их надо вводить в организм. Неправильный подход к антиоксидантной терапии может привести к отрицательным результатам и тогда "блеск" успеха сменится "нищетой" поражения.

В живом организме действует физико-химическая регуляторная система, которая поддерживает необходимый уровень свободнорадикальных реакций, регулирует обмен мембранных липидов и скорость расходования антиоксидантов. Как работает эта система? Если уровень антиоксидантов по каким-то причинам повышается, то процессы окисления в клеточных мембранах замедляются. В результате мембраны обогащаются ненасыщенными липидами, которые окисляются легче, чем насыщенные. Увеличение окисляемости ведет в свою очередь к более быстрому расходованию антиоксидантов, и все параметры возвращаются к норме. Если концентрация антиоксидантов падает, то процесс идет в обратном направлении, выводя клетку на оптимальную скорость окисления. Существование такой системы регуляции обнаружено практически во всех изученных внутриклеточных и клеточных мембранах клеток животных, растительных организмов и микроорганизмов. Изменение состава липидов и степени их окисленности приводит к изменению текучести различных слоев мембраны. А это влияет на активность связанных с мембраной белков - ферментов, рецепторов. Процесс релаксации системы к нормальному состоянию может занимать от считанных минут до нескольких суток.

Радиация и другие повреждающие факторы могут вызвать сбой в этой хорошо отлаженной системе регуляции. Например, при лучевой болезни происходит разрыв связи между процессом окисления и окисляемостью липидов, что не позволяет системе вернуться к норме. При развитии атеросклероза система работает в нормальном режиме на первой стадии болезни. Введение больным на этой стадии антиоксидантов устраняет нарушения в клеточной мембране. А вот на третьей стадии процесса происходит разрыв связей в системе и необходимо назначение по крайней мере двух различных препаратов, один из которых влияет на скорость окисления, а другой нормализует состав липидов.

Возьмем в качестве примера болезнь Альцгеймера. Большое число исследователей разделяют точку зрения, что окислительный стресс может быть либо основной причиной этого нейродегенеративного заболевания, либо важным фактором гибели нейронов. Исследуя механизмы болезни Альцгеймера, мы выявили разрывы связей в регуляторной системе. Если у здоровых людей при усилении перекисного окисления липиды обогащаются более устойчивыми к окислению фракциями, то у больных, напротив, увеличивается доля легко окисляемых жиров. Такие жиры имеют меньшую вязкость, становятся более текучими, и в результате нарушаются функции связанных с мембранами белков. Возникает дилемма - как лечить? Если применять антиоксиданты, вязкость липидов станет еще меньше, а это плохо для мембранных белков. Если же назначать вещества, повышающие жесткость мембраны, то ухудшится работа рецепторов, чувствительных к ацетилхолину - медиатору нервных сигналов. Мы нашли выход: синтезировали "гибридные" молекулы, содержащие в своем составе части, ответственные за блокирование ацетилхолинэстеразы (фермента, разрушающего ацетилхолин), за антиоксидантную активность, за локализацию молекулы в мембранах. Именно такие соединения в определенных дозах проявляют нормализующий эффект.

Изучая систему регуляции в целом, можно определить, в каких случаях следует обойтись одними только антиоксидантами, а в каких требуется комплексная терапия, в которой помимо антиоксидантов применяются и другие биологически активные вещества. В определенной степени это требование может быть удовлетворено благодаря синтезу гибридных химических соединений, сочетающих антиоксидантную активность со способностью к структурным взаимодействиям с биосистемой. К такому типу относятся так называемые поплавковые соединения, которые прикрепляются к поверхности клеточной мембраны, то есть оказывают лечебное действие именно там, где это необходимо. Такие лекарства обладают широким спектром биологической активности - антимикробной, антивирусной, анальгетической и т.д.

На мой взгляд, перспективы дальнейшего исследования и применения антиоксидантов во многом связаны с их активностью в малых дозах. Интерес к малым дозам вспыхнул, когда сотрудники Института биохимической физики РАН вместе с коллегами из Института психологии РАН, изучая влияние антиоксидантов на электрическую активность изолированного нейрона виноградной улитки, получили весьма неожиданный результат. Первоначальная доза препарата была довольно токсичной, поэтому пришлось перейти на менее концентрированный раствор. Доза на четыре порядка ниже первоначальной оказалась не только менее токсичной, но и более эффективной. Дальнейшее уменьшение концентрации привело к еще большему росту эффекта, он достигал максимума, а затем снижался.

Оказалось, что подобный эффект не частный случай, а довольно распространенное явление. Его дают антиоксиданты различного строения, противоопухолевые агенты, радиозащитные препараты, ингибиторы и стимуляторы роста растений, нейротропные средства, гормоны, адаптогены, иммуномодуляторы, детоксиканты, а также физические факторы, в частности радиация. Уровень биологической организации, на котором проявляется действие сверхмалых доз биологически активных веществ, также весьма разнообразен - от макромолекул, клеток, органов и тканей до животных, растительных организмов и даже популяций. Природа этого феномена пока не вполне ясна. Возможно, следует искать аналогии с воздействием пахучих веществ и феромонов (см. "Наука и жизнь" № 7, 2005 г. - Ред.), которые животные способны чувствовать в ничтожно малых концентрациях.

Несмотря на множество неясностей, изучение действия малых доз антиоксидантов обещает большие перспективы в практическом плане. Взять хотя бы защиту от продолжительного низкоинтенсивного облучения. Классические радиопротекторы в таких случаях малоэффективны: во-первых, из-за токсичности их нельзя принимать длительное время, а во-вторых, радиация низкой интенсивности действует на организм иначе, не так, как высокая однократная доза. Не менее интересна задача применения антиоксидантов в малых дозах в геронтологии, а также в профилактике онкологических заболеваний.

Будущее антиоксидантов и новый всплеск интереса к ним связаны, на мой взгляд, также с установлением роли антиоксидантов в экспрессии генов, их влияния на стабильность генома. Ведь свободные радикалы, как теперь считается, регулируют активность генов, а значит, на этот процесс можно повлиять с помощью антиоксидантов.

21 декабря 2005 года.

№2, 2006