В январе 2021 года журнал «Nature Genetics» опубликовал статью, в которой говорилось, что идентичные близнецы далеко не всегда идентичны

Фото: ru.depositphotos.com/STYLEPICS.

Различия в развитии однояйцовых и разнояйцовых близнецов.

Все хромосомы перед делением удваиваются, при этом гомологичные хромосомы обмениваются друг с другом фрагментами собственных последовательностей — происходит кроссинговер. При первом мейотическом делении по дочерним клеткам расходятся гомологичные хромосомы. При втором мейотическом делении новые дочерние клетки получают уже копии хромосом, которые были синтезированы загодя, ещё до деления.

«Они как близнецы» — так мы говорим про очень похожих людей. На самом деле тут есть небольшая смысловая путаница. Близнецы — это дети или детёныши, одновременно рождённые одной матерью. Они могут быть однояйцовыми или разнояйцовыми. Только однояйцовые близнецы будут похожи друг на друга как две капли воды. То есть, если придерживаться биологической строгости, надо говорить «они как однояйцовые близнецы» — другое дело, что в обычной речи это будет звучать коряво.

Почему одни близнецы похожи друг на друга, а другие нет? Любой ребёнок развивается из оплодотворённого яйца (его называют зиготой, поэтому однояйцовых близнецов называют монозиготными, а разнояйцовых — дизиготными, тризиготными и т. д.). Мужская половая клетка — сперматозоид — сливается с женской половой клеткой — яйцеклеткой или просто яйцом. Генетический материал от отца и матери объединяется, и начинается развитие зародыша. Но бывает так, что оплодотворяются сразу несколько яйцеклеток — две, три и больше. Разбирать, почему так происходит, мы сейчас не будем. Скажем только, что у людей такое случается намного реже, чем у животных, — но всё же случается. Женщина рожает двойню или тройню разнояйцовых близнецов. Дети могут быть очень похожи друг на друга, а могут и не быть. Они могут быть разного пола, с разной группой крови, с глазами разного цвета и т. д. Но ведь гены у них от одних родителей. Почему же они не похожи друг на друга? Потому что разные половые клетки у одного и того же человека несут в себе разные варианты одних и тех же генов.

У одной и той же женщины одна яйцеклетка по вариантам генов не похожа на другую, так же как один сперматозоид не похож на другой у одного и того же мужчины. Так получается оттого, что яйцеклетки и сперматозоиды образуются в ходе особого клеточного деления, которое называется мейоз. Клетки-предшественники сперматозоидов и яйцеклеток несут в себе по 46 хромосом, как и любые другие клетки нашего тела. Эти 46 хромосом сложены из двух наборов: 23 материнских хромосом и 23 отцовских. То есть хромосома номер один в каждой клетке (кроме половых клеток) находится в двух копиях: в материнском варианте и в отцовском. Эти варианты называются гомологичными хромосомами. Так же двумя гомологичными хромосомами представлена хромосома номер два, номер три и т. д. Поэтому корректнее говорить, что в клетках человека не 46 хромосом, а 23 пары хромосом.

В гомологичных хромосомах находятся одни и те же гены в одной и той же последовательности. Но — важный момент — у этих генов разные варианты. Например, ген, кодирующий инсулин, сидит в 11-й хромосоме, но в материнской гомологичной хромосоме последовательность ДНК инсулинового гена может отличаться от последовательности ДНК инсулинового гена в отцовской гомологичной хромосоме. И эти отличия могут быть таковы, что отцовский вариант гена будет менее активен, чем материнский, или наоборот.

Перед делением клетки-предшественники яйцеклеток и сперматозоидов удваивают свои хромосомы — как это делают все клетки. У каждой хромосомы в гомологичной паре появляется копия. Исходная хромосома и её копия называются хроматидами, то есть каждая хромосома в каждой гомологичной паре состоит перед делением из двух хроматид. Удвоенные хромосомы выстраиваются посередине клетки (в экваториальной плоскости), и дальше специальные белковые нити начинают растаскивать их к клеточным полюсам. Но при мейозе к полюсам расходятся не копии-хроматиды одной и той же хромосомы, а отцовские и материнские гомологичные варианты. То есть если взять хромосому номер один, у которой перед делением есть две копии материнского варианта и две копии отцовского варианта, то к одному полюсу делящейся клетки уйдут обе материнские копии, а к другому полюсу — обе отцовские. Так же будет и со второй хромосомой, и с третьей, и со всеми остальными.

При этом у одного полюса делящейся клетки соберутся, к примеру, обе копии отцовского варианта первой хромосомы, обе копии материнского варианта второй, обе копии материнского варианта третьей — и так далее. А у другого полюса — наоборот: материнские копии первой хромосомы, отцовские копии второй, третьей и т. д. Клетка делится, и теперь у нас есть две клетки, в которых число хромосом стало вдвое меньше, хотя каждая из них пока ещё в двух копиях. Гомологичные хромосомы разошлись, каждая потеряла свою пару. Обе клетки делятся ещё раз, но теперь свою ДНК они не удваивают, и к полюсам расходятся хроматиды — заранее синтезированные копии хромосом. Всё это — то есть оба деления — и называется мейозом. В результате получаются четыре клетки, которые содержат по одной копии одного из гомологичных вариантов каждой хромосомы. Такой хромосомный набор называется гаплоидным, в отличие от диплоидного, когда каждая хромосома представлена двумя гомологичными.

Важно, что при делении клеток-предшественников, из которых получаются яйцеклетки и сперматозоиды, хромосомы в них расходятся по-разному. Например, у одной яйцеклетки есть отцовские варианты первой, второй, пятой, восьмой хромосомы, а третья, четвёртая, шестая и седьмая у неё материнские. У другой яйцеклетки первая — отцовская, а вторая — материнская, остальные ещё как-то распределены. Учитывая, что хромосом — 23, каждая в двух гомологичных вариантах, можно представить, сколько комбинаций может получиться в половых клетках. Смысл происходящего — перетасовать генетический материал, чтобы при оплодотворении получились новые комбинации генов. Эти новые комбинации могут быть более удачными для будущего потомства, а могут быть менее удачными. Если мы живём в изменяющемся мире, перетасовка генов повышает вероятность выживания.

Но вернёмся к нашим близнецам. Теперь мы видим, как половые клетки генетически отличаются друг от друга. И теперь должно быть понятно, почему при оплодотворении двух яйцеклеток двумя сперматозоидами близнецы будут разными. То есть они, конечно, будут в чём-то похожи, ведь у обоих будут гены родителей. Но комбинация генов у каждого всё равно окажется своей соб-ственной, непохожей на комбинацию генов у брата или сестры.

Откуда тогда берутся одинаковые близнецы? Они получаются из одной оплодотворённой яйцеклетки. После оплодотворения яйцеклетка начинает делиться, или, если говорить более точно, — дробиться. Дробление означает, что внутри изначальной большой яйцеклетки появляются множество более мелких. Большой объём яйцеклеточной цитоплазмы как бы нарезается на множество кусочков. В каждом кусочке, разумеется, есть полная копия генома — материнских и отцовских хромосом, объединённых при оплодотворении. В итоге в пределах яйцеклетки появляется клеточная масса, из которой начинает развиваться зародыш. (Для большей понятности мы опускаем здесь многие подробности процесса и сопутствующие термины.)

И вот иногда случается так, что в пределах одной яйцеклетки появляются две такие клеточные массы, которые решают, что обе они достойны дать начало зародышу. То есть всё начинается с одной оплодотворённой яйцеклетки, а не с двух разных, поэтому близнецов и называют однояйцовыми. И поэтому у обоих зародышей будут одинаковые варианты генов — ведь оба они произошли от одной оплодотворённой яйцеклетки. О том, почему так получается, есть много гипотез. Обычно считается, что появление однояйцовых близнецов зависит как от генетических факторов, так и от внегенетических. Факторы эти действуют на клетки, появляющиеся в результате дробления яйца, так, что у них слабеют межклеточные контакты. Из-за того, что контакты слабеют, клетки могут стать достаточно независимыми друг от друга, перестать слышать сигналы друг друга и сформировать две клеточные массы для зародышевого развития.

Однояйцовые близнецы могут быть нестандартными. Например, они порой оказываются разнополыми. Такое случается из-за хромосомных аномалий, когда клетки одного и другого зародыша почему-то получают разный набор половых хромосом. Разнополые однояйцовые близнецы — чрезвычайная редкость. Ещё может сложиться так, что готовая к оплодотворению яйцеклетка почему-то делится надвое. Возникают два идентичных яйца, которые оплодотворяются двумя разными сперматозоидами. Из двух таких яйцеклеток развиваются зародыши, которые формально однояйцовые — ведь опять же всё началось с одного яйца. Но от двух сперматозоидов они получили разные комбинации отцовских хромосом. В результате на свет появятся полуидентичные близнецы — такое развитие событий тоже бывает крайне редко.

И вот тут мы подходим к исследованию в «Nature Genetics», с которого начинали рассказ. На самом деле даже обычные однояйцовые близнецы отличаются друг от друга. Это необязательно видно по их внешности, но если изучить их гены, можно увидеть отличия. Дело в том, что белки, копирующие ДНК, делают случайные ошибки-мутации. Они неизбежны и обусловлены особенностями «копировального аппарата». Конечно, ошибок копирования мало, даже очень мало — иначе ни один живой организм не мог бы жить из-за мутаций. Тем не менее они есть. ДНК нужно копировать каждый раз, когда клетка делится. Теперь представим, сколько клеточных делений отделяет невидимую простым глазом оплодотворённую яйцеклетку от новорождённого младенца. Даже без точного подсчёта понятно, что много.

Сотрудники Университета Исландии и биофармацевтической компании deCODE genetics попытались оценить генетические отличия между однояйцовыми близнецами. Исследователи искали не вообще все мутации, которые формируются между оплодотворением и родами, а только те, которые возникают на самом раннем этапе развития. Оплодотворённая яйцеклетка какое-то время развивается, так сказать, в свободном состоянии, оставаясь не прикреплённой к материнскому организму. На этой стадии зародыш состоит из нескольких сотен клеток. Потом он имплантируется в стенку матки, и дальше некоторая часть его клеток начинает формировать тело плода. Цель работы была в том, чтобы узнать, сколько мутаций возникает в зародыше до имплантации в матку.

Как это можно узнать, не убивая зародыш? Исследователи анализировали геномы 381 пары однояйцовых близнецов, их родителей, их жён, мужей и детей. Во-первых, если мутация возникла уже после оплодотворения, то у родителей близнецов её не обнаружат. Во-вторых, поскольку мутации при копировании возникают случайным образом, то мутации одного близнеца будут отличаться от мутаций другого. В-третьих, если мутация появилась на самом раннем этапе развития, то она в организме будет очень и очень распространена — потому что все клетки тела появляются из горстки клеток, которые только-только имплантировались в матку. Очень раннюю мутацию можно найти, например, в клетках кожи и одновременно в клетках, из которых образуются сперматозоиды и яйцеклетки. Взять клетки кожи на анализ у человека легко, да и клетки мышц и жировой ткани, в общем, тоже. Но вот клетки-предшественники половых клеток взять уже очень непросто. Однако они нам и не нужны: если у человека есть ребёнок, мутации в половых клетках родителя достанутся ребёнку. И в-четвёртых, чтобы убедиться, что эта мутация ребёнку досталась именно от родителя из пары близнецов, нужно проанализировать геном второго родителя.

В итоге оказалось, что геномы обычных однояйцовых близнецов отличаются по ранним мутациям в среднем на 5,2%. Но это в среднем. У 15% такие отличия оказались выражены намного сильнее, чем у остальных. Например, среди участников исследования была пара, в которой у одного близнеца не было ни одной из ранних мутаций, имевшихся у второго. В 39 парах близнецов между ними было более сотни генетических отличий. В то же время у 38 пар никаких отличий из-за ранних мутаций не обнаружили. Как можно было ожидать, большинство мутаций происходили из-за ошибок копирования ДНК, хотя были и такие, которые возникли по другим причинам.

Эти результаты не просто сообщают нам нечто новое о генетике людей и об особенностях эмбрионального развития. Однояйцовые близнецы очень часто участвуют в исследованиях, посвящённых сравнению влияния генетических и внегенетических факторов на развитие человека. Особенно часто такие исследования связаны с мозгом, интеллектом, памятью, эмоциями и прочими когнитивными функциями. Мозг чрезвычайно пластичен и постоянно чему-то учится. И вот, к примеру, как понять, почему ребёнок плохо успевает в школе: он просто, что называется, генетически не предрасположен к хорошей учёбе или тут дело в среде? В действительности дело и в том, и в другом, а сам вопрос нужно ставить иначе: в какой степени та или иная черта обусловлена генетическим портретом, а в какой — влиянием среды. Под средой подразумевают и экологическую обстановку, и вредные привычки, и психологическое состояние, и многое-многое другое.

Понятно, какой бесценный материал представляют тут однояйцовые близнецы. Если гены у них идентичны, то различия между ними можно отнести на счёт среды: она влияет на гены и заставляет их быть более активными или менее активными, что, в свою очередь, сказывается на особенностях физиологии и психики. Сравнивая между собой однояйцовых близнецов, обычных братьев и сестёр и других людей, которые не приходятся друг другу родственниками, можно понять, где заканчивается генетическая обусловленность и где начинается влияние среды.

Теперь использовать однояйцовых близнецов в таких исследованиях нужно с оглядкой. У них придётся читать геном, чтобы уж точно быть уверенными, что те или иные различия между ними действительно происходят от разного влияния среды, а не от случайных копировальных мутаций на раннем этапе эмбрионального развития. Но будем оптимистами: дополнительный генетический контроль позволит лучше узнать функции отдельных генов и одновременно более корректно оценить взаимосвязь генов и среды в развитии человека.

***

Понятия «отцовский вариант хромосомы» или «материнский вариант хромосомы» означают, что ребёнок получил этот вариант от отца и от матери. Это не подразумевает наследования только по женской или мужской линии. Отцовский вариант первой хромосомы у самого отца мог появиться от бабушки. Единственная хромосома, которая действительно передаётся по мужской и только по мужской линии, — это Y-хромосома, одна из половых хромосом.

Поэтому термин «гомологичные хромосомы» более удачен. Кстати, кроме того, что они случайным образом расходятся при делении, они ещё, перед тем как разойтись, обмениваются друг с другом фрагментами самих себя. Отцовский вариант и материнский вариант сближаются и копируют друг в друга фрагменты ДНК-последовательности. Обмен кусками кода между гомологичными хромосомами называется кроссинговером, и он добавляет разнообразия в образующиеся при оплодотворении комбинации генов.

***

Когда из клеток-предшественников образуются сперматозоиды, то из одного предшественника действительно получаются четыре сперматозоида. С яйцеклетками всё иначе: из клетки-предшественника получается одна полноценная яйцеклетка и три так называемых направительных, или полярных, тельца. Это очень маленькие клетки, которые пожертвовали своей цитоплазмой в пользу яйцеклетки и не могут быть оплодотворены.

№2, 2021