Нобелевская премия по химии 2021 года присуждена за развитие асимметрического органокатализа.

Кристаллы солей винной кислоты — тартратов — могут иметь две формы, представляющие собой зеркальные отражения друг друга. В зависимости от своей формы они поляризуют видимый свет, поворачивая плоскость поляризации по часовой стрелке или против неё. Рисунок: Tom Murphy VII//Wikimedia Commons/PD.

Беньямин Лист. Фото: www.kofo.mpg.de.

Дэвид Макмиллан. Фото: Frank-Wojciechowski/princeton.edu.

Хиральностью обладают практически все природные аминокислоты (исключение — простейшая из них, глицин). Пример — аминокислота аланин, которая существует в двух формах (L-, левовращающий изомер и D-, правовращающий). Эти изомеры содержат асимметрические атомы углерода — то есть связанные с четырьмя различными заместителями.

Беньямин Лист показал, что молекула аминокислоты пролина может быть эффективным катализатором в важных органических реакциях. До него такие небольшие органические молекулы использовались в подобной роли в считаных случаях. Так, ферменты — «классические» биокатализаторы — представляют собой сложные молекулы, обычно белковые (в этом случае они состоят из сотен аминокислот). Как правило, лишь небольшой участок белка, называемый активным центром, непосредственно участвует в ускорении целевой химической реакции. Беньямин Лист задумался, действительно ли для катализа всегда необходим весь белок? Проведя соответствующий эксперимент, он пришёл к своему открытию. Рисунок: Johan Jarnestad, Agnes Moe/The Royal Swedish Academy of Sciences/nobelprize.org (с изменениями).

Дэвид Макмиллан в поисках замены металлоорганическим катализаторам сконструировал простую молекулу, которая оказалась превосходным асимметрическим катализатором. Рисунок: Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences/nobelprize.org (с изменениями).

Альфред Нобель в своих изобретениях опирался прежде всего на химическую науку. И не случайно химия в его завещании была упомянута второй после физики. За годы существования Нобелевской премии в области химии лауреатами стали 188 учёных. Нынешние лауреаты 2021 года опубликовали свои прорывные работы практически одновременно — в 2000 году. Беньямин Лист впервые показал, что в качестве эффективного катализатора для синтеза «зеркальных» молекул — химических соединений, имеющих одинаковое строение, но представляющих собой зеркальные отражения друг друга, — может выступать аминокислота. Примерно в то же время Дэвид Макмиллан обнаружил, что небольшие органические молекулы способны заменить неэкологичные металлоорганические катализаторы. Именно Макмиллан предложил название новому виду катализа — органокатализ.

«– Ты хотела бы жить в доме за зеркалом, Китти? Вот уж не знаю, давали ли бы они тебе там молоко. Может быть, зеркальное молоко и невкусное»*. Мартин Гарднер, один из главных популяризаторов науки двадцатого века и специалист по творчеству Льюиса Кэрролла, в своём бестселлере «Аннотированная Алиса», вышедшем в 1960 году, поддерживает следующую занятную гипотезу: в этот отрывок из самого начала «Алисы в Зазеркалье» эрудит Кэрролл поместил шутку об оптических изомерах — или, в современных терминах, о явлении хиральности.

Сама концепция веществ-изомеров была сформулирована великим синтетиком Фридрихом Вёлером ещё в 1827 году: химик изучал соли серебра и обнаружил, что фульминат и цианат этого металла обладают разными свойствами, несмотря на одинаковый состав, — это и стало определением изомерии в химии. Звучит логично: если химические свойства определяются не только набором и количеством определённых атомов, но и порядком их соединения, то формулы AgNCO (цианат серебра) и AgCNO (фульминат серебра) действительно описывают разные вещества. Но что если даже те молекулы, где все атомы соединены в одном и том же порядке, могут иметь принципиально разные свойства только благодаря разной пространственной геометрии? На первый взгляд, эта идея выглядит по-кэрролловски абсурдной — но уже к середине XX века она стала одной из главных иллюстраций красоты химии, а Айзек Азимов посвятил оптической изомерии целую главу в своей «Краткой истории химии».

Историю описания оптических изомеров не назовёшь простой — и в ней находится место ключевым персонажам из физики, химии и биологии. Всё началось с открытия физика Жана-Батиста Био: он обнаружил, что многие кристаллы и жидкости (включая, к примеру, раствор сахарозы) поворачивают плоскость поляризации света — а в случае водных растворов угол поворота напрямую связан с концентрацией этих веществ. Обнаруженный Ж.-Б. Био эффект активно использовали для неразрушающего анализа сахаросодержащих растворов, но его природу смогли объяснить только несколько десятилетий спустя, в 1848 году. Это было первым значимым достижением молодого химика Луи Пастера (до мировой славы отца микробиологии оставались ещё годы).

В процессе изучения тартратов, солей винной кислоты, он обратил внимание на разную форму кристаллов этих веществ — они были зеркальными отражениями друг друга. Буквально перебрав кристаллы своими руками, Луи убедился: кристаллы одной формы вращали плоскость поляризации света по часовой стрелке, а другой — против. Пастер связал форму кристаллов с формой самих молекул, также предположив для последних зеркальное строение, — так и родилась идея хиральности. Сам этот термин, происходящий от греческого слова «рука» (у вас никогда не получится «совместить» две хиральные молекулы при помощи поворота, так же, как у вас не получится наложить друг на друга левую и правую руку в одной плоскости), появился уже в 1904 году. Его предложил ещё один учёный с мировым именем — лорд Кельвин.

Однако даже Пастеру не удалось интерпретировать ключевой для современной истории хиральности момент: выделенные из биологических источников тартраты были только правовращающими, в то время как получаемые в ходе лабораторного синтеза образцы содержали обе формы кристаллов и не изменяли плоскость поляризации света. Выходит, что в природе существует механизм, благодаря которому можно синтезировать только один необходимый изомер?

Впоследствии, с дальнейшим развитием биохимии, оказалось, что вообще вся природа на Земле во многом гомохиральна — то есть склонна к совершенно определённым оптическим изомерам. Так, девятнадцать из двадцати природных аминокислот левовращающие, в то время как природные сахара в основном правовращающие. Если мы представим, что кэрролловское Зазеркалье действительно устроено так, как описывает Алиса, то Китти буквально не сможет переварить зазеркальное молоко, содержащее левовращающий сахар лактозу — то есть лакомство станет для кошки не только невкусным, но и опасным! Сюжетный ход с инопланетной жизнью, питающейся белка’ми, которые состоят из правовращающих аминокислот, неоднократно воспроизведён в научной фантастике: один из недавних ярких примеров — серия видеоигр Mass Effect, где расы кварианцев и турианцев не могут употреблять человеческую еду.

Гомохиральность связана не только с питанием: наши центры вкуса и обоняния тоже подстроены под определённые оптические изомеры — так, и мята, и тмин пахнут разными оптическими изомерами карвона. Ну ладно, запахи — всё становится гораздо более серьёзным, когда речь заходит о веществах, использующихся при производстве лекарств. И здесь требуется поговорить о ферментах и катализе.

Для описания принципа работы белковых катализаторов-ферментов часто используют метафору «ключ-замок», но справедливости ради отметим, что более корректной здесь была бы метафора «перчатка-рука». Пробовали ли вы когда-нибудь надеть на руку перчатку не своего размера? А с неправильным количеством пальцев? А принципиально другой формы? Если перчатка вам слегка не подходит, то, скорее всего, вам всё же удастся её надеть, но работать отвёрткой или тем более писать станет намного сложнее. Однако если перчатку немножко растянуть и добиться хорошей посадки, это заметно улучшит ситуацию — в химических терминах здесь можно говорить о снижении энергетического барьера. При взаимодействии фермента и субстрата последний связывается с активным центром фермента, что слегка меняет форму обеих молекул и позволяет ускорить целевую химическую реакцию в тысячи и миллионы раз при той же температуре.

Как вы уже могли догадаться, зачастую активные центры ферментов подстроены под совершенно конкретные оптические изомеры, что определяет биологическую активность гигантского процента лекарств, выступающих в роли специфических ингибиторов и, как правило, конкурирующих с субстратом за активный центр фермента. Синтез некорректного оптического изомера в роли лекарственного вещества может иметь катастрофические последствия: так, правовращающий пеницилламин эффективно лечит ревматоидный артрит, а левовращающий — весьма токсичен. Даже если другие изомеры не токсичны, а, скажем, просто неактивны, это тоже плохо, поскольку снижает эффективность лекарства в том случае, когда вместо чистого изомера используется их смесь (такое наблюдается для некоторых антидепрессантов).

Поскольку главный признак наличия хиральности у вещества — присутствие в его формуле асимметрического атома углерода (то есть такого, у которого есть четыре разных заместителя), направление синтетической химии, занимающееся получением конкретных оптических изомеров, называют асимметрическим синтезом. Ещё не так давно человечество даже близко не могло сравниться с природой в эффективности асимметрического синтеза: к примеру, у α-токоферола (витамина Е) существует восемь оптически активных изомеров, но в масличных растениях образуется только один из них, и именно он обладает наибольшей активностью как витамин! Тем не менее потребности фармкомпаний привели к тому, что асимметрический синтез в последние тридцать лет стал одной из самых горячих областей органической и фармацевтической химии.

Асимметрический органокатализ, за который получили Нобелевские премии Беньямин Лист и Дэвид Макмиллан, примечателен не только самой возможностью хирально селективного синтеза. Очень большая часть органических реакций ускоряется при помощи катализаторов на основе металлов: достаточно вспомнить платину и палладий, активно использующиеся в нефтеперерабатывающей промышленности. Так же и с асимметрическим синтезом: вообще говоря, за разработку хиральных подходов уже вручали Нобелевскую премию — в 2001 году комитет отметил Рёдзи Ноёри, Барри Шарплесса и Уильяма Ноулза, в том числе за подход к асимметрическому присоединению водорода, с использованием катализатора на основе родия.

Однако идеи середины XX века всё же начинают устаревать: нынешние синтетики активно развивают органокатализ — то есть катализ с использованием молекул, в составе которых есть только атомы углерода, водорода, кислорода, азота и серы (в отдельных случаях к этому списку добавляются галогены и фосфор). Стимулов достаточно: запасы металлов — особенно платиновых — на Земле не так уж велики. Многие из них дороги, их не так легко перерабатывать, они могут довольно сильно загрязнять среду, а все эти пункты противоречат концепции «зелёной химии», активно развивающейся на всех уровнях химической науки. Отказываться от асимметрического катализа никто не планирует, но сделать его хотя бы отдалённо экологически чистым, приблизившись к идее sustainability**, выглядит благородной затеей.

Ошибочно полагать, что премии Листу и Макмиллану достались за саму идею асимметрического органокатализа — в конце концов, в первом подтверждённом хирально селективном синтезе, проведённом в 1904 году Вилли Марквальдом, в качестве катализатора использовался алкалоид бруцин, самый настоящий органокатализатор! Их заслуга в том, что предложенные ими катализаторы могут эффективно использоваться в самых базовых реакциях, позволяющих кирпичик за кирпичиком конструировать самые разные вещества в ходе уже хорошо известных синтетикам последовательностей реакций — только на этот раз хирально селективно и с несколько меньшим вредом для Земли. Говоря языком Льюиса Кэрролла, открытия Листа и Макмиллана — то, что в теории может помочь нам не только изучить, но и получить зазеркальное молоко своими руками.

Комментарии к статье

* Кэрролл Л. Алиса в Зазеркалье. Цитата дана в переводе В. Азова.

** В переводе с английского — устойчивость. Термин, обозначающий устойчивое, сбалансированное взаимодействие человека с природой. — Прим. ред.

№12, 2021