Итальянский химик Асканио Собреро синтезировал нитроглицерин еще в 1846 году. Он же обнаружил, по счастью без катастроф и жертв, способность этого вещества взрываться от самых слабых ударов, сотрясений и нагревания. С тех пор нитроглицерин стали считать весьма перспективным взрывчатым веществом для горнодобывающей промышленности. Перспективным, но неудобным, поскольку его нельзя было даже перевозить.

Незадолго до этого в Россию из Швеции "на ловлю счастья" и богатства прибыло семейство Нобелей. География их деятельности простиралась от Финляндии до Азербайджана, а сфера - от пороха до нефти. И повсюду с успехом. Но после поражения в Крымской войне Россия стала закупать вооружение и взрывчатые вещества за границей, и государственные заказы на производство этой продукции в стране прекратились. Эммануил Нобель вернулся в Швецию, где опять начал строить заводы по производству взрывчатых веществ. Альфред, один из четырех сыновей Нобеля, изучил процесс получения нитроглицерина еще в Петербурге, работая у профессора Н. Н. Зинина. Интерес к этому веществу был вполне естественным, поскольку его взрывчатая сила в два раза превышала эффективность известного уже тогда тротила. После трагической гибели младшего сына во время взрыва на одном из заводов глава семьи заболел и отошел от дел. Производство взрывчатых веществ перешло в руки Альфреда Нобеля. Первое время шла череда неудач. Рабочие погибали не только от взрывов, но и от отравления нитроглицерином. Приглашенный доктор Д. Мерилл быстро разобрался, что нитроглицерин - это сосудистый яд, вызывающий падение артериального давления, что и приводило к смерти. Опасно не только попадание нитроглицерина в рот, но и вдыхание его паров. Нобелю пришлось перестраивать заводы, чтобы обеспечить безопасность рабочих. Вскоре он изобрел динамит, смешав нитроглицерин с диатомитом - тонковолокнистой осадочной породой. Такая смесь не ядовита и не взрывается от удара, но сохраняет взрывчатые свойства, детонируя от запала.

В 1879 году доктор Мерилл установил, что нитроглицерин можно использовать как лекарство, в частности для устранения спазмов сосудов сердца. И вовремя. Применение нитроглицерина спасло Альфреда от смерти во время одного из приступов стенокардии. Отойдя от дел, Альфред Нобель все больше увлекался наукой, работал сам и щедро поощрял перспективные исследования молодых ученых, особенно в области медицины.

В 1896 году Альфред Нобель умер, завещав специальному фонду превратить его имущество в ценные бумаги, доход от которых должен ежегодно выдаваться в виде премий его имени ученым за крупные научные открытия и изобретения в области физики, химии, физиологии и медицины, а также лицам, достигшим наибольших успехов в литературе и борьбе за мир. Проект устава Нобелевского комитета был принят шведским риксдагом, и завещание вступило в силу, несмотря на многие возражения. Противники назначения таких премий указывали, в частности, на возможность возникновения вокруг них всяческих махинаций. Действительно, время от времени происходят те или иные промашки как субъективного, так и объективного характера.

Первыми нобелевскими лауреатами в 1901 году стали Вильгельм Рентген - по физике, Якоб Вант-Гофф - по химии и Эмиль Беринг - по медицине. Имя Рентгена известно всем, Вант-Гоффа, возможно, вспомнят те, кто внимательно читал школьные учебники, а Беринга не знает никто, но изобретенной им противодифтерийной сывороткой пользуется весь мир. Дальнейшее премирование шло не столь гладко. Один из принципов отбора кандидатов - частота цитирования, но не все ученые широко рекламировали свои открытия, не все имели возможность публиковать работы за рубежом. Сейчас нам трудно понять, почему кандидатуры таких русских ученых, как В. И. Вернадский, К. А. Тимирязев, К. Э. Циолковский и многие другие, не получили достаточной поддержки международной научной общественности. Д. И. Менделееву в 1906 году не присудили премию по химии из-за его преклонного возраста. Иван Петрович Павлов стал нобелевским лауреатом в 1904 году за работы в области физиологии пищеварения, которые в его жизни были просто эпизодом. Предложение двадцать лет спустя отметить премией его гениальные работы по условным рефлексам поддержки не получило. Когда наконец Нобелевский комитет решился на этот шаг, Павлов умер, а посмертно премия не вручается. Были и "запоздалые" премии. Пример этого - присужденная в 2000 году премия крупнейшему российскому ученому Жоресу Алферову за работы, выполненные 20 лет назад. Петр Капица ждал премии 40 лет. Своеобразный рекорд - премия Френсису Пейтону Роусу, которого наградили через 55 лет после того, как он обнаружил вирус, вызывающий злокачественные опухоли.

Несмотря на трудности и ошибки Нобелевская премия остается одной из наиболее авторитетных и почетных. Ее вручение всегда превращается в настоящий праздник.

В 1998 году премию, основанную на деньги от производства нитроглицерина-взрывчатки, дали за исследование нитроглицерина-лекарства. Давно известного, но открывшего тайну своего влияния на сосуды всего лишь несколько лет тому назад.

Несмотря на более чем столетнее применение нитроглицерина, изучение механизма его лечебного действия продвигалось с трудом. Откроем учебник по фармакологии издания 1896 года, то есть спустя почти 20 лет после начала применения этого лекарства. В разделе "Физиологическое действие" читаем: "Принятие нескольких капель 1%-ного спиртового раствора вызывает сперва чувство сжимания в сердечной области, а затем чувство жара; в то же время к лицу делается прилив, и оно багровеет. Сердечные сокращения становятся более сильными и более быстрыми; пульс становится аритмичным, кровяное давление уменьшается, периферические сосуды расширяются". Какая уж тут физиология? Просто описание симптомов отравления. Чтобы получить лечебный эффект при приеме внутрь, требовались дозы 10-20 мг, поскольку , всасываясь из кишечника, нитроглицерин попадает прежде всего в печень, где частично разрушается. Но такие дозы вызывают токсические явления. Позднее врачи поняли, что лучше назначать нитроглицерин "под язык", тогда он попадает в кровь, минуя кишечный тракт. Рекомендуемые ныне дозы - 0,5-1 мг в виде таблеток, капсул или спиртового раствора на сахаре.

Поскольку сердце вынуждено прокачивать через себя от 4 до 25 литров крови в минуту, оно постоянно находится в состоянии некоторого напряжения. Это напряжение сохраняется даже в короткие периоды расслабления - диастолы, что весьма неблагоприятно сказывается на протекании крови по внутренним мелким сосудам сердца, артериолам и капиллярам. В момент сокращения - систолы - они и вовсе пережимаются.

Эффекты нитроглицерина сильно зависят от применяемых доз. В средней терапевтической дозе это вещество сначала вызывает расширение крупных вен. Емкость венозной системы сосудов увеличивается, и в них "депонируется" часть общего объема крови. Поэтому к сердцу возвращается меньше крови, что приводит к уменьшению так называемой сердечной преднагрузки. Снижение тонуса сердечной мышцы и давления в его полостях обеспечивает расширение всех сосудов сердца, что, естественно, улучшает его снабжение кровью, уменьшает потребность мышцы сердца в кислороде и улучшает обмен веществ. Одновременно нитроглицерин снимает местные спазмы сосудов сердца, пораженных склерозом. При приеме максимальных терапевтических доз расширяются не только сердечные, но и мозговые артерии, что приводит к возникновению головной боли. Эффект неприятный, но неопасный. Передозировка ведет к расширению артерий всего тела и падению артериального давления.

Если врач рекомендовал вам принимать нитроглицерин, надо в спокойном состоянии опытным путем определить индивидуальную чувствительность к препарату. Обычно для получения желаемого эффекта, который проявляется чувством прилива к лицу и слабой головной болью, достаточно одной таблетки или капсулы (0,5 мг). Если реакции нет, дозу следует удвоить, а при чрезмерной реакции - сильная головная боль, головокружение, слабость, бледность, учащение сердцебиений - уменьшить (в этом случае врач выпишет нитроглицерин в растворе). Нитроглицерин выпускают также в виде мази и пластинок для приклеивания к десне.

Необходимо помнить следующее:

• Головная боль при первых приемах нитроглицерина вызвана расширением сосудов и свидетельствует о том, что препарат действует. После нескольких приемов это явление исчезает, но влияние на сосуды сердца остается, поэтому дозу увеличивать не следует.
• Нитроглицерин быстро разрушается в тепле. Храните его запас в холодильнике и следите за сроком годности.
• Если у вас стенокардия, постоянно носите препарат с собой и при возникновении болей немедленно принимайте, желательно сидя или лежа.
• Если боль не проходит, то через 1-3 минуты можно положить под язык вторую таблетку и даже третью. Необходимо также вызвать "скорую помощь". Чтобы не было передозировки, следующую таблетку принимайте не раньше, чем через 15-30 минут, когда закончится действие уже принятого нитроглицерина.
• При длительном применении - около месяца - наступает привыкание (толерантность) к нитроглицерину, и он перестает действовать. После месячного перерыва чувствительность восстанавливается.

Для профилактики приступов используют препараты нитроглицерина (или другие нитраты) с пролонгированным действием. Их принимают заранее перед тем, как выйти на холод, перед физической или психической нагрузкой.

Чтобы продлить действие препарата, нитроглицерин помещают в капсулы разных размеров, которые последовательно растворяются, высвобождая действующее начало и обеспечивая эффект в течение 8-12 часов. Из-за неоднородности носителя таблетки препаратов пролонгированного действия выглядят крапчатыми. Таковы препараты нитрогранулонг, нитро-мак ретард, сустак, нитронг. Созданы трансдермальные системы типа пластырей с длительностью действия 24 часа; их приклеивают к коже.

Некоторые нитраты отличаются замедленным, но более длительным, чем у нитроглицерина, эффектом. Изосорбит динитрат действует 4-6 часов; в форме пластинок, приклеиваемых на слизистую рта (динитросорбилонг), - 6-8 часов, в виде мази - 12 часов, в аэрозольных баллонах для нанесения на кожу - 18 часов. Создан пролонгированный динитрат, длительность эффекта которого достигает 24 часов (кардикет).

Изосорбит мононитрат отличается от динитрата более быстрым наступлением эффекта. Его можно использовать, если наступило привыкание к динитрату. Пролонгированные формы (оликард ретард, эфокс лонг) сохраняют эффект 24 часа.

К нитратам относится также препарат эринит, который обладает меньшими побочными эффектами, но и менее эффективен. Из новых нитратов можно назвать дилкоран (тетранитрат), который хорошо сочетается с другими препаратами для лечения стенокардии и действует 10 часов.

Следует отметить, что нитраты способны если не устранить полностью, то ослабить любой спазм гладкой мускулатуры внутренних органов, в частности при желчно-каменной и почечной колике. Нитраты и их препараты средней продолжительности и длительного действия используют для лечения сердечной недостаточности. Снижая приток венозной крови к сердцу и устраняя застой в малом круге кровообращения, эти препараты, конечно, не восстанавливают силу сердечной мышцы, но облегчают течение болезни и ослабляют приступы сердечной астмы.

Давно известно, что нитроглицерин вызывает расширение сосудов, но каков механизм этого процесса? Не менее хорошо известно, что в отличие от симпатической нервной системы, вызывающей сужение сосудов, парасимпатическая вызывает их расширение, но каким образом? Если симпатические волокна проникают в толщу сосуда и непосредственно подходят к их мышцам, а выделяемый этими волокнами передатчик нервных импульсов - норадреналин вызывает сокращения изолированных мышц сосудов, то все ясно. А вот волокна парасимпатических нервов к мышечному слою не подходят и заканчиваются в наружной оболочке сосудов. И ацетилхолин, передатчик парасимпатических импульсов, не только не действует на изолированные мышцы сосудов, но даже утрачивает сосудорасширяющий эффект при удалении внутренней оболочки, которая никакого отношения ни к нервам, ни к мышцам вообще не имеет. Загадка!

Начиная с 80-х годов прошлого века многие ученые в разных лабораториях занялись изучением этих непонятных явлений (см. "Наука и жизнь" № 7, 2001 г.). Не вдаваясь в историю и тонкости, отметим, что благодаря "элегантным" биохимическим и физиологическим исследованиям удалось установить несколько важных фактов.

Оказалось, что нитраты, вступая во взаимодействие в эндотелии сосудов с комплексом ферментов, частично переходят в нитриты с последующим выделением свободного NO - оксида азота, за счет которого и происходит расширение сосудов.

В физиологических условиях оксид азота образуется из аминокислоты аргинина с участием фермента NO-синтетазы. Аминокислота аргинин не является незаменимой, поскольку синтезируется во всех тканях организма. Ее недостаток возможен лишь при наследственном заболевании - цистинурии, при котором происходит ее избыточное выделение с мочой.

В результате активации парасимпатического нерва из его окончаний в наружной оболочке артерий выделяется ацетилхолин, который диффундирует через все слои сосуда до эндотелия (внутренней оболочки), где взаимодействует со специальным чувствительным к нему белком-рецептором - холинорецептором. Активация холинорецептора приводит к его взаимодействию с ферментом NO-синтетазой и образованию оксида азота. Последний проникает в мышечную оболочку сосуда, активируя фермент гуанилатциклазу. Этот фермент преобразует находящийся в мышце неактивный гуанозинмонофосфат (ГМФ) в активный циклический гуанозинмоно фосфат (цГМФ), который и является фактором, вызывающим расслабление гладкой мускулатуры сосудов. Оксид азота после этого быстро инактивируется, превращаясь в нитриты, цГМФ вновь переходит в неактивный ГМФ. Система возвращается в исходное состояние и ждет очередного прихода парасимпатического импульса.

На рисунке показана судьба всех участников регуляции сосудистого тонуса: оксид азота, окисляясь и включаясь в обмен веществ, образует многочисленные нитриты, цГМФ вновь превращается в ГМФ, но куда девается ацетилхолин? Этот вопрос как бы повис в воздухе, поскольку удаление ацетилхолина из реакции оказалось в стороне от "столбовой дороги" основного процесса. Такое положение показано на рисунке знаком вопроса. Автору этой статьи недавно удалось доказать, что в эндотелии сосудов существует фермент холинэстераза, который разрушает ацетилхолин после того, как он провзаимодействует с холинорецептором.

Тонус парасимпатических нервов, чувствительность NO-синтетазы и скорость инактивации оксида азота в разных тканях и органах различны. Они максимальны в сердце, мозге и половых органах. У мужчин парасимпатические импульсы вызывают эрекцию, а у женщин - набухание клитора и малых губ.

Совпадение, которое обещано в подзаголовке, состояло в том, что совершенно независимо от описанных работ американская фирма Pfizer начала работу по синтезу и внедрению нового препарата силденафил, предназначенного для лечения ангины. При клиническом испытании силденафила было установлено, что его побочным эффектом является возникновение стойкой эрекции. Руководители фирмы задумались и спросили у исследователей, в чем дело.

Тем временем Нобелевский комитет из всех ученых, занимавшихся проблемой оксида азота, выбрал трех, ставших лауреатами 1998 года: Роберта Ферчготта, Луиса Игнарро и Ферида Мурада, вклад которых в выяснение проблемы механизма действия нитроглицерина, регуляции сосудистого тонуса парасимпатической нервной системой и роли оксида азота действительно велик.

Очень скоро удалось выяснить, что силденафил обладает способностью замедлять распад циклического гуанозилмонофосфата и тем самым продлять его сосудорасширяющее действие, а следовательно, и усиливать эрекцию. 17 марта 1998 года фирма выпустила в продажу уже новый препарат под названием "виагра" для лечения импотенции. Новое лекарство быстро завоевало популярность. Вот так и произошло совпадение научного открытия с его немедленным промышленным использованием. А имена нобелевских лауреатов стали связывать не столько с наукой, сколько с практикой. Беды в этом нет, но ясность необходима во всем.

А. Кровообращение у больного во время приступа стенокардии. Б. Кровообращение после приема нитроглицерина.

Химические превращения нитроглицерина в эндотелии сосудов с выделением оксида азота

Образование оксида азота из аминокислоты аргинина под влиянием фермента эндотелия NO-синтетаза.

Механизм сосудорасширяющего действия парасимпатической нервной системы.

№10, 2002