Развитие нейродегенеративных заболеваний (например, болезней Паркинсона, Хантингтона, Альцгеймера) связано с формированием белковых агрегатов в нервных клетках — амилоидных фибрилл.

Результаты деградации амилоида. Разрушение амилоида вследствие целена-правленных деструктивных воздействий, как правило, неполное, что сопровождается разными негативными эффектами. И даже в случае полной деградации фибрилл до мономеров эти белки с частично развёрнутой структурой остаются склонными к новой быстрой полимеризации в амилоиды. Рисунок из статьи: Sulatsky M. I., Stepanenko O. V., Stepanenko O. V. et al. Broken but not beaten: Challenge of reducing the amyloids pathogenicity by degradation // Journal of Advanced Research, 2024, In Press.

Амилоидные фибриллы возникают в результате самоорганизации белков в крупные агрегаты. Они состоят из разнородных белков и пептидов, различаются длиной, морфологией и даже свойствами — биохимическими, биофизическими и патологическими. Губительные белковые агрегаты считаются весьма устойчивыми, то есть их трудно разрушить. Тем не менее исследователи ищут и находят лекарственные средства, действие которых направлено на их деградацию. Некоторые из препаратов уже на стадии клинических испытаний. Они показали, что размер патологических белковых образований под действием этих лекарств действительно уменьшается. Однако влияние испытуемых соединений на заболевание оказалось противоречивым и сопровождалось значительными побочными эффектами, причины которых до конца не изучены.

Сотрудники Института цитологии РАН (Санкт-Петербург) проанализировали обширный массив данных (своих и литературных) о влиянии различных видов воздействий, в том числе химических, на распад амилоидных фибрилл и его возможные последствия. Исследователи сосредоточили внимание на молекулярных механизмах, лежащих в основе разрушения амилоидных образований, а также на природе формирующихся белковых агрегатов и их способности вызывать патологические процессы в организме.

Оказалось, что амилоидные фибриллы в большинстве случаев разрушаются не полностью. Продукты их неконтролируемой деградации весьма разнородны по структуре и свойствам. Среди них — короткие фрагменты фибрилл, аморфные образования, амилоидные олигомеры и др. Причём амилоидные фрагменты часто более токсичны для клеток и тканей, чем исходные агрегаты. Продукты распада проникают в клеточные мембраны, нарушая их целостность, и, как следствие, приводят к гибели клеток. Более того, они ускоряют появление новых патогенных образований и способствуют быстрому распространению амилоидов между клетками. Это может быть связано с тем, что короткие фибриллы и олигомеры действуют как «зародыши» новых амилоидных фибрилл, а также легко и быстро распространяются между клетками. Деградация амилоидов способна инициировать и воспалительные процессы, что потенциально может привести к дальнейшему повреждению тканей.

Исследователи полагают, что именно из-за образования опасных разнородных продуктов деградации амилоидных фибрилл наблюдаются серьёзные побочные явления при терапии препаратами, направленными на разрушение патогенных белковых агрегатов. А потому при создании антиамилоидных лекарств важным этапом должно быть проведение масштабных экспериментов in vitro, направленных на выявление механизма деградации фибрилл. Одновременно требуется изучение токсического действия продуктов распада амилоидов на клетки (цитотоксичность), способности ускорять образование новых патогенных бляшек и влиять на скорость их распространения между клетками и тканями.

Нужны лекарственные вещества, которые бы вызывали быстрый распад фибрилл до неопасных мономеров (без фрагментации), разрушали отсоединившиеся от амилоидных бляшек белки и выводили их из организма, поскольку после прекращения действия препарата они могут немедленно вновь полимеризоваться в фибриллы.

Результаты исследования опубликованы в журнале «Journal of Advanced Research».

№7, 2024