В конце сороковых годов нашего столетия еще тысячи японцев болели лучевой болезнью. Это тяжкое заболевание было следствием атомных бомбардировок городов Хиросимы, и Нагасаки. И вот тогда-то одновременно в нескольких лабораториях различных стран начались поиски и испытания на животных химических соединений, введение которых в организм подопытных до начала облучения ослабляло бы развитие лучевого поражения. Очень скоро такие противолучевые соединения стали называть радиопротекторами.

     В 1949 году появились почти одновременно две работы по химической противолучевой защите животных. Факты в обеих работах совпадали, хотя теоретические предпосылки для поиска у авторов были разные. Авторами одной из работ были бельгийские ученые Бак, и Герве. Ученые знали, что различные перекиси играют важную роль в механизме действия рентгеновских лучей на живой организм. В то же время химикам было известно, что некоторые химические соединения, например, цианиды, препятствуют образованию перекисей, и являются, как говорят специалисты, их ингибиторами. Возникла мысль вводить мышам цианиды перед облучением, для того, чтобы уменьшить образование в их организме различных перекисей, которые, как можно было предполагать, способствуют развитию лучевого поражения. Эксперимент был поставлен. Он дал удивительные результаты. В контрольной группе погибли все животные, а те мыши, которым перед облучением вводили цианистые соединения, выживали в 50 - 80 процентах случаев.

     Вскоре после опубликования работы Бака, и Герве появилось исследование Арагонской лаборатории (США). Американский ученый-экспериментатор Баррон установил, что некоторые растворы ферментов очень чувствительны к действию ионизирующей радиации. После облучения водных растворов таких ферментов их активность резко снижалась.

     Другие исследователи этой же лаборатории, Патт, и Чапман, поставили следующие опыты. Они взяли партию крыс, разделили их на две равные группы. Одной группе ввели внутрибрюшинно за 15 минут до облучения определенное количество аминокислоты цистеина, а животным контрольной группы только физиологический раствор. Затем посадили всех животных в клетку, и облучили рентгеновскими лучами в большой дозе. Через несколько дней признаки лучевой болезни стали очевидными. Вялость, взъерошенная шерсть, потеря аппетита. Резко снизилось количество лейкоцитов в крови. Но животные в подопытной группе выглядели значительно лучше. Проверка длилась месяц. В результате в контрольной группе погибли все животные, а в подопытной 60 процентов выжило.

     После этого хлынул целый поток исследований, в которых проверяли, расширяли, и углубляли установленные учеными факты. В короткий срок установили радиозащитное действие аминокислоты цистеина на крысах, мышах, собаках, кроликах, бактериях, изолированных клетках тканей.

     Казалось, что уже осталось совсем немного для решения проблемы. Однако потребовалось немало времени для доказательства перспективности поиска новых защитных средств от радиации.

     И снова сенсационное сообщение о работах упоминавшегося нами бельгийского ученого Зенона Бака. Бак с сотрудниками поставили следующие опыты. От аминокислоты цистеина отняли карбоксильную группу, или, как говорят химики, декарбоксилировали молекулу. Получили новое химическое соединение - аминотиол. Оно имело, и собственное имя - бета-меркаптоэтиламин. Фармакологам имя не понравилось длинновато. И они окрестили его покороче - меркамин. Итак, меркамин начал свою новую радиобиологическую жизнь. Эксперименты Бака были просты, и изящны. Взяли две большие группы черных мышей. Контрольным животным вводили физиологический раствор, опытным - определенное количество мер-камина. Затем всех животных облучали рентгеновскими лучами в дозе, вызывающей почти полную гибель мышей контроля. Установили, и срок наблюдения - 30 дней. И произошло чудо. В контрольной группе погибло 97 процентов животных, а в подопытной - те же 97 процентов выжило.

     В это же время интенсивные поиски новых радиопротекторов проводились, и учеными Советского Союза. Химики-синтетики создавали сотни новых производных в ряду аминотиолов. Радиобиологи, и фармакологи, биохимики, и врачи немедленно проверяли их действие. Это И. И. Иванов, В. Г. Яковлев, Е. Ф. Романцев, А. С. Мозжухин, Ф. Ю. Рачинский, действительный член Академии медицинских наук П. Д. Горизонтов, и его ученики, П. П. Саксонов.

     Шло первое пятилетие шестидесятых годов. Поток радиобиологических работ, исследований вновь синтеризованных аминотиолов, сообщений о механизме их радиационного действия все нарастал. Чехословакия, Бельгия, Швеция, Франция, Англия, ФРГ, США. Ученые десятков стран в десятках лабораторий изучали загадочные аминотиолы, способные защищать животных от лучевой смерти.

     Конечно, цель любого эксперимента - выход в практику. В данном случае речь шла о создании идеальных радиопротекторов, иными словами, лекарств, предупреждающих лучевое поражение. Такие лекарства должны были быть высокоэффективными, малотоксичными, удобными для практического использования. Только тогда они могут найти применение.

     Человек болен раком. Его лечат. Сегодня существует ряд методов лечения этого тяжелого заболевания. Химиотерапия, хирургические вмешательства. И достойное место среди них занимает рентгенотерапия. Рентгеновские, и гамма-лучи, пучки электронов, нейтронное облучение, радиоактивные иглы, и проволока, и многие другие постоянные источники ионизирующих излучений. Рентгенотерапия часто входит в комплекс лечебных мероприятий. Ее идея проста, и логична. Облучение всегда в наибольшей степени действует на активно делящиеся, и метаболизирующие клетки. Раковые клетки делятся, и метаболизируют с большой скоростью. Значит, если облучить организм проникающей радиацией в строго определенной дозе, то в первую очередь будут страдать активно делящиеся клетки. И, следовательно, раковые клетки. А если облучение будет местное, как говорят врачи, локальное, прямо на опухолевую ткань, то, и поражение ее будет более значительным. Чем выше доза облучения, тем сильнее поражаются, и раковые клетки. Но вот тут возникает серьезное препятствие. При облучении всего организма поражаются не только раковые клетки, но, и здоровые, которые активно метаболизируют, и делятся. Например, клетки костного мозга, половые клетки. Но костный мозг - это то место, где идут процессы кроветворения. Убивая раковую клетку, не повредим ли мы, и кроветворную ткань? При локальном облучении, казалось бы, дело обстоит проще. Облучая опухоль, можно защитить свинцовым экраном здоровые участки ткани. Но ведь не надо забывать, что радиация называется проникающей. Легко защитить здоровую ткань вокруг опухоли. Но, как защитить ее перед опухолью, и позади нее? И вот тогда возникла заманчивая идея применить для защиты здоровых тканей радиопротекторы. Конечно, эти же соединения не должны были защищать от облучения раковые клетки.

     Большие работы по синтезу новых протекторов-аминотиолов были проведены советскими учеными М. Н. Щукиной, и Ю. В.

     Марковой. Ими был создан бета-меркалто-пропиламин,- обладающий еще более мощными радиозащитными свойствами, чем меркамин. Фармакологи дали ему более короткое имя - проламин.

     Были синтезированы, и многие другие аминотиолы, и их производные. Некоторые из них обладали качествами радиопротекторов.

     Стали появляться также, и работы, в которых сообщалось о радиозащитных свойствах химических соединений, не имеющих отношения к аминотиолам. Появились радиопротекторы из новых классов химических соединений.

     Если для поиска радиозащитных средств - аминотиолов существовали логические предпосылки, то для ряда протекторов-«самозванцев» их предстояло еще найти.

     И тогда снова перед экспериментаторами встал нестареющий вопрос, как искать? Некоторые ученые считали, что все синтезируемые в мире соединения целесообразно испытывать на радиобиологической модели. Брать две группы мышей, одной вводить изучаемое вещество. Потом животных облучать. И так выявлять радиозащитные соединения.

     Это так называемый метод «скрининга» (производное от английского глагола «просеивать»). Но ведь в мире ежегодно синтезируется более 100 000 соединений. В таком случае «ситом» должен быть не один, а несколько больших институтов. Что, и говорить, метод «скрининга» - дорогая вещь. Правда, именно путем «просеивания» нашли некоторые из лекарств.

     Специалисты знали существует еще метод Эрлиха - метод «проб и ошибок». Эрлих обнаружил некоторые вещества способны сорбироваться на поверхности микробов, и окрашивать их. Ну, а если это так, то можно ввести в состав красителя такие группы атомов, которые не только окрашивали микробы, но, и убивали бы их (например, мышьяк).

     Способом «улучшения» молекулы было найдено огромное количество современных лекарств. Этот метод был принят во многих лабораториях, занимающихся поисками биологически активных веществ. Радиобиологи, работающие совместно с химиками-синтетиками, сразу же взяли этот метод на вооружение.

     И, наконец, существовал еще один путь поиска, основанный на изучении механизма действия уже открытых радиопротекторов - биохимического, физиологического, фармакологического. Как действуют лекарства, почему они защищают организм? Где ^очки приложения их действия? Каким образом они метаболизируют сами? Ведь если разгадать, с, какими молекулами «любит реагировать» молекула лекарства, то можно вести сознательный синтез соединений с запланированными свойствами.

     Какой же метод взять на вооружение при поиске новых радиозащитных средств? Альтернатива здесь неприемлема. Сегодня, на современном этапе развития науки, должны мирно сосуществовать оба метода эмпирический метод «скрининга», и сознательный, основанный на планомерном изучении механизма действия радиозащитных средств.

     Но будущее за вторым путем. Сознательный поиск будет вытеснять эмпирический.

     Вскоре появилась целая серия работ о радиозащитном действии так называемых биогенных аминов, имеющих различное химическое строение, и не содержащих сульфгидрильной группы. Было установлено, например, что серотонин обладал выраженным радиозащитным эффектом. Это же соединение, постоянно присутствующее в организме, совершенно необходимо для нормального функционирования центральной нервной системы.

     Непосвященному человеку, наверно, показалось бы довольно-таки странным, что сильнейшие яды вроде цианистого натрия, цианистого калия, азида натрия обладали способностью защищать животных от поражающего действия ионизирующей радиации.

     В дальнейшем появляются работы, свидетельствующие о противолучевой эффективности совершенно других соединений - витаминов С, и Р, биотина, витамина В, В6, и некоторых других. Вспомнили, и о более ранних исследованиях, в которых было убедительно показано; женский половой гормон эстрадиол в опытах на мышах обладал противолучевым действием.

    Значительно позже появились впечатляющие данные югославского ученого Душана Каназира, и его коллег о противолучевом действии дезоксирибонуклеиновой кислоты. А ведь именно эта кислота несет в себе генетическую информацию, и ее поражение ионизирующей радиацией особенно опасно для организма.

     Каков же механизм этих таких несхожих по химическим свойствам соединений?

     Одна из наиболее старых гипотез механизма действия противолучевых средств может быть названа «гипотезой инактивации свободных радикалов». Согласно этой гипотезе, при действии ионизирующей радиации на живую клетку возникают окисляющие радикалы. Протекторы-аминотиолы содержат высокоактивную в химическом отношении сульфгидрильную группу. Значит, если такие соединения вводить до облучения в организм, то они вступают в реакцию с окисляющими радикалами, возникающими при облучении. Таким образом, лекарства будут «принимать удар на себя», и тем самым защищать организм от лучевого «удара». Предполагается, что в защищаемых молекулах должны содержаться сульфгидрильные группы.

     По мнению других ученых, механизм действия различных радиопротекторов связан с так называемым «кислородным эффектом». Суть его такова. При увеличении концентрации кислорода в среде увеличивается образование окисляющих радикалов при облучении. И наоборот. Если при облучении снизить концентрацию кислорода, то уменьшится, и количество окисляющих радикалов. Обнаружили, что многие радиопротекторы вызывают уменьшение концентрации кислорода в тканях. Это аминокислота цисте ин, цианистый натрий, и калий, нитрит натрия, и многие другие.

     Наиболее интенсивно сейчас разрабатывается гипотеза биохимического механизма действия противолучевых средств. Суть ее заключается в следующем.

     Уже через 10 - 20 минут после введения радиозащитных соединений биохимические системы клетки изменяются настолько сильно, что облучение организма идет на совершенно другом физиологическом уровне. Ферментативная активность процессов биосинтеза нуклеиновых кислот, белка, образование богатых энергией соединений временно снижается.

     Если измерять активность ферментов через различные промежутки времени после введения радиопротекторов, то можно заметить, как она угнетается. Сначала в небольшой степени. Затем, через 20 - 30 минут, угнетение достигает наибольших величин. Через два-три часа ферментативная активность полностью нормализуется.

     Когда радиозащитное лекарство вводится животному в различные интервалы времени до начала облучения, то наблюдаются следующие закономерности. Введенное за двадцать - тридцать минут до облучения оно наиболее эффективно. (Большинство животных выживает.) Так, в контрольной группе после облучения погибают все животные, а в подопытной число выживших составляет 50 - 80 процентов. А вот если этот же радиопротектор вводят животным за два часа до облучения, то в этом случае лекарство становится неэффективным.

     Каков же молекулярный механизм действия лекарств от лучевого поражения?

     Оказалось, что аминотиолы способны вступать в реакцию с белковой частью ферментов, и образовывать так называемую смешанно-дисульфидную связь, или, иными словами, химическую связь между сульфгидрильной группой белка, и сульфгидрильной группой радиопротектора. При этом обнаруживалась удивительная особенность. Через двадцать - тридцать минут после введения радиопротектора количество его молекул, прореагировавших с белком, было наибольшим, а через два-три часа после его введения уже этих связей между протектором, и белком-ферментом не обнаруживали.

     Так была установлена четкая закономерность радиозащитное действие препарата было наиболее выражено в том случае, когда большая часть молекул лекарства реагировала с белком.

     Проблема химической защиты от ионизирующей радиации еще окончательно не решена. Эта область радиобиологии сегодня продолжает интенсивное развитие. Большое внимание этой проблеме уделяет Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Ученые-эксперты из разных стран регулярно на международных совещаниях обмениваются информацией, составляют научные прогнозы, высказывают соответствующие рекомендации.

№7, 1973