Генетическая терапия избавляет от «плохого» холестерина
Кирилл Стасевич
«Плохим» холестерином называют липопротеиновые частицы низкой плотности, в противоположность липопротеиновым частицам высокой плотности, которые считают «хорошим» холестерином.
Если по какой-то причине ЛПНП (то есть «плохого» холестерина) становится слишком много, в стенках сосудов формируются липидные отложения — те самые атеросклеротические бляшки. Понизить уровень ЛПНП можно, подавив активность ферментов, участвующих в синтезе нашего собственного холестерина. Печень тогда начнёт давать меньше холестерина на экспорт, и клетки тела, чья потребность в холестерине остаётся высокой, быстро убавят в крови количество ЛПНП. Так действуют статины, мешающие работать ферменту 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазе. Он катализирует синтез мевалоновой кислоты, из которой в дальнейших биохимических реакциях получается холестерин.
Другой вариант — помогать клеткам поглощать ЛПНП, чтобы их холестерин шёл на построение мембран или превращался в жёлчь (здесь главной мишенью тоже оказывается печень). Как было сказано выше, клетки поглощают ЛПНП с помощью специального рецептора, который так и называется — рецептор липопротеинов низкой плотности. Но количество этих рецепторов зависит от другого белка — PCSK9: связываясь с рецептором ЛПНП, он отправляет его в утиль. PCSK9 нужен для поддержания баланса холестерина в тканях, чтобы клетки не поглощали его больше, чем нужно. Но иногда жизнь складывается так, что лучше бы PCSK9 было поменьше или вообще не было. Особой беды его отсутствие не приносит: у некоторых людей в ген PCSK9 попадают мутации, которые его отключают. Соответственно, у их клеток всегда много рецепторов ЛПНП и они постоянно эти ЛПНП поглощают. У таких людей уровень холестерина в крови всю жизнь невысок, поэтому вероятность сердечно-сосудистых заболеваний у них крайне невелика.
Недавно в The New England Journal of Medicine была опубликована статья* с результатами клинических испытаний, в которых мутацию в PCSK9 организовывали методами генетической инженерии. В исследовании участвовали 35 добровольцев с ишемической болезнью сердца, при которой атеросклеротические бляшки в коронарных сосудах затрудняют кровоснабжение сердечной мышцы, и с одной из форм наследственной гиперхолестеринемии, когда из-за генетических особенностей уровень холестерина в крови стабильно очень высок. Им вводили препарат, который представлял собой нацеленные на печень липидные наночастицы с генетическим редактором внутри. Редактор был сделан на основе системы CRISPR/Cas: специально синтезированная молекула РНК (РНК-гид) ведёт белок-редактор к тому месту в геноме, которое нужно изменить. Здесь РНК-гид вёл белок-редактор к гену PCSK9, а сам редактор был комплексом двух белков, Cas9 и фермента, изменяющего азотистые основания в ДНК**. Азотистые основания (генетические буквы) выстроены в двойной цепи ДНК по принципу комплементарности, то есть напротив аденина (А) стоит тимин (Т), а напротив гуанина (G) — цитозин (C). Фермент, о котором идёт речь, менял пару А-Т на пару G-C, то есть создавал мутацию, делающую ген PCSK9 неактивным. Мутация случалась в том месте, к которому приводил РНК-гид. Белок же Cas9 был нужен потому, что именно он умеет работать с РНК-гидами. Сам Cas9 по умолчанию делает разрывы в ДНК, так что его тоже используют в редактировании генов. Однако в данном случае у Cas9 эту способность отобрали — от него требовалось только довести до нужного места фермент, меняющий генетические буквы. (Редактирование без разрывов считается более безопасным.)
Препарат вводили в разных дозах, и при максимальной дозе уровень холестерина падал на 62%. За некоторыми участниками эксперимента наблюдали полтора года, и все полтора года уровень холестерина у них оставался пониженным по сравнению с тем, что регистрировался до введения препарата. То есть наблюдался стабильный эффект, и для этого было достаточно только одной инъекции препарата. Побочных послед-ствий либо не проявлялось, либо они были невелики и преходящи. Так, у некоторых добровольцев слегка повышался уровень печёночного фермента аланинаминотрансферазы, что обычно свидетельствует о проблемах с печенью, но потом её уровень возвращался к норме.
Генетическую инженерию используют в медицине не первый год. Но обычно в таких случаях речь идёт о сложных и редких заболеваниях, которые трудно или вообще невозможно лечить другими методами. Однако повышенный уровень холестерина — проблема более чем распространённая. Возможно, описанный метод войдёт в повседневную медицинскую практику, если последующие клинические испытания подтвердят его безопасность.
Комментарии к статье
* Vafai S. B., Taubel J., Ashdown T. et al. In vivo base editing of PCSK9 with VERVE-102 for hypercholesterolemia. N Engl. J Med. 2026. May 25.
** Подробно о системе CRISPR/Cas см. статью: К. Стасевич. Редактор для генома. «Наука и жизнь» № 12, 2020 г.
Статьи по теме
Читайте в любое время
