ПЕРЕЛИВАНИЕ КРОВИ: ПРОТИВ, ЗА И АЛЬТЕРНАТИВА
Член-корреспондент РАН Г. ИВАНИЦКИЙ.
Миллионы людей во всем мире сдают свою кровь для переливания больным и пострадавшим в разного рода катастрофах.
Миллионы людей во всем мире сдают свою кровь для переливания больным и пострадавшим в разного рода катастрофах. Например, в Канаде на 25 миллионов населения - 1,3 миллиона доноров. В США для переливания ежегодно используется почти 14 миллионов доз крови (одна доза - около 400 граммов). И в то же время медицинские журналы сегодня все чаще пишут, что смертность от переливания крови хотя и невелика, но все же такая, как от эфирного наркоза или удаления аппендикса: из пяти тысяч пациентов, которым перелили донорскую кровь, один умирает. Так что же такое донорская кровь - безотказный спаситель или малоизученное средство лечения? Насколько безопасно переливание крови? Сегодня об этой проблеме громко заговорили и научные журналисты, и сами медики. Причем медицинский мир как бы разделился на два лагеря. В одном считают: переливание донорской крови приносит больше вреда, чем пользы, в другом по-прежнему настаивают: донорская кровь необходима, она - основное средство спасения жизни многих пострадавших. Кто же прав? Где истина?
Спустя 350 лет
16 апреля 1998 года, Москва. Идет семинар в Институте нейрохирургии имени Н. Н. Бурденко, посвященный современным кровесберегающим технологиям в хирургии. Именно там чаще всего используют сегодня донорскую кровь. Руководитель отдела анестезиологии и интенсивной терапии Линкопингского госпиталя (Швеция) профессор Б. Лизандер высказывает парадоксальное мнение: кровь - самое опасное из используемых в медицине веществ. Ведь она подобна отпечаткам пальцев человека. Нет двух типов крови, которые были бы совершенно одинаковы. Поэтому переливание крови - не менее сложная и опасная процедура, чем пересадка тканей. Совмещение крови донора и реципиента по группам и резус-фактору - это грубое совмещение.
Одни врачи делают переливания донорской крови часто и уверены, что это стоит риска. Другие, которых становится все больше, считают, что риск не оправдан, потому что можно добиться хороших результатов и без донорской крови.
Что предлагает сегодня медицина взамен нее? Вместо того чтобы переливать чужую кровь, можно сберечь свою, максимально сократив ее потери. Это делают с помощью так называемых кровесберегающих технологий: разрезающих инструментов, уменьшающих травмы и кровопотери (прижигают ткани гальванокаутерами, ультразвуковыми и лазерными "скальпелями"); устройств, отсасывающих кровь из ран, фильтрующих ее и направляющих обратно в кровеносное русло. Вошли в обиход хирурга и системы для понижения температуры тела оперируемого, чтобы уменьшить потребление кислорода. Аппараты искусственного кровообращения, заполненные традиционными кровезаменителями (начиная с обычного солевого раствора и кончая декстранами), позволяют поддерживать объем и осмотическое давление жидкости в кровотоке во время операции. Применяются и лекарственные препараты, улучшающие свертывание крови и позволяющие уменьшить кровотечение. Если все же пациент потерял много крови во время операции, то после операции ему делают искусственное дыхание через маску кислородом под повышенным давлением или помещают его в специальную камеру высокого давления в атмосфере кислорода. Затем вводят больному гормональный препарат, стимулирующий образование эритроцитов в костном мозге. Все эти подходы сегодня широко используются в европейских клиниках и, по мнению профессора Б. Лизандера, позволяют практически отказаться от переливания донорской крови.
Я слушал профессора Лизандера и думал: все это правильно, но сколько хирургических отделений в России имеют такой арсенал кровесберегающих средств? Несколько столичных клиник. А на хирургический стол попадают десятки тысяч людей по всей стране. Мне вспомнилось высказывание другого специалиста, профессора анатомии Копенгагенского университета Томаса Бартолина: "Те, кто пытается ввести в употребление человеческую кровь, тяжело грешат... Изобретателям этой операции следует страшиться Божьего закона" Эти слова были произнесены 350 лет назад. Сегодня профессор Лизандер высказал сходную точку зрения - в конце ХХ века.
Незакрытый список
С самых древних времен все народы считали кровь чем-то священным. Древние индусы называли ее воплощением мудрости, египетские жрецы - эликсиром бессмертия, греки - волшебным красным вином.
На употребление крови как напитка было наложено табу. Хотя некоторые северные народы до сих пор пьют кровь оленей, смешивая ее со свежим молоком. При этом риск занести в организм через пищеварительный тракт вирусы или бактерии весьма велик.
Кровь - иммунный защитник и в то же время мощный источник инфекций для другого организма.
В наши дни все больше и больше людей боятся заразиться при переливаниях разнообразными инфекционными заболеваниями. Тестирование инфекций, содержащихся в крови, - одна из самых драматичных страниц в истории медицины.
Особый страх перед донорской кровью породила пандемия СПИДа. Еще в 1983 году медики обнаружили, что вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) может передаваться через кровь. Но массовое тестирование донорской крови на ВИЧ началось лишь в 1985 году.
Тогда казалось, что проблема решена. Однако спустя четыре года была обнаружена новая форма, ВИЧ-2. Ее не "улавливали" уже разработанные тесты. Потребовалось еще несколько лет на создание новых систем тестирования. Затем обнаружили новую "мертвую зону"! От момента заражения донора СПИДом до момента, когда у него появятся в крови антитела, определяемые тестами, могут пройти месяцы. Все это время донор может продолжать сдавать кровь со скрытой инфекцией. А после переливания реципиент будет заражен СПИДом.
Сходная и едва ли не более драматичная ситуация с гепатитом. Мягкая форма гепатита (тип А) известна давно. Профилактика его проста: мойте руки перед едой, пейте кипяченую воду, соблюдайте чистоту при приготовлении пищи. Более тяжелая форма гепатита распространяется через донорскую кровь (тип В). Однако, несмотря на то, что переливали проверенную донорскую кровь, люди продолжали заболевать гепатитом (от 8 до 17% тех, кому переливали кровь). Но это был уже другой вирус - гепатита С. Его также через несколько лет научились тестировать, и все же успокаиваться было рано. Вскоре итальянские исследователи сообщили еще об одном вирусном мутанте гепатита. Его назвали вирусом гепатита D. В ноябре 1989 года "Бюллетень медицинского факультета Гарвардского университета" писал: "Можно опасаться, что А, В, С, D - это еще не весь алфавит вирусов гепатита" Сегодня известно восемь видов гепатита, и для каждого возбудителя приходится добавлять новый тест, чтобы контролировать донорскую кровь.
Для инфекций не существует границ
Клоп-хищнец кусает спящую жертву и испражняется в рану. Человек становится носителем так называемой болезни Шагаса, приводящей к смертельным осложнениям на сердце. Скрытый период этой болезни может исчисляться годами. В Латинской Америке 10 миллионов человек заражены болезнью Шагаса. Их кровь может стать разносчиком инфекций. Но почему нас-то должны беспокоить доноры Латинской Америки?
Дело в том, что развитые транспортные и коммуникационные средства между государствами создали каналы, по которым болезни шагают через границы континентов. Общечеловеческая солидарность имеет и оборотную сторону. Вспомните, например, трагические дни декабря 1988 года - землетрясение в Армении. Тогда со всего мира везли кровь пострадавшим. Она была проверена на СПИД и гепатит, но другие инфекции могли остаться незамеченными, потому что местные врачи были незнакомы с ними.
"Букет инфекций" все растет: вирус герпеса, инфекционный мононуклеоз (вирус Эпштейна-Барра), токсоплазмоз, трипаносомоз (африканская сонная болезнь), лейшманиоз, бруцеллез (мальтийская лихорадка), филяриатоз, колорадская клещевая лихорадка... Беженцы и иммигранты, крайне нуждающиеся в деньгах, готовы сдавать кровь по низким ценам, что представляет большую опасность, так как в их крови могут скрываться специфические региональные инфекции. Их обычно пропускают при тестировании.
После ранения папы римского ему с перелитой кровью занесли цитомегаловирусную инфекцию. Лечение главы Ватикана продлилось более двух месяцев, но, к счастью, все закончилось благополучно.
Как же быть? Тестировать кровь уже не по десяти, а по ста тестам? Но это приведет к небывалому подорожанию донорской крови. Международная цена одной ее порции для трансфузии уже колеблется от 150 до 200 долларов (в зависимости от группы крови). Причем для пациентов цена из-за тестов и страховок обычно удваивается, то есть составляет около 300-400 долларов.
России ежегодно нужна донорская кровь в количестве около одного миллиона литров. По оценкам фирмы Hema Gen (США), в городах для использования при операциях на сердце и легких и в травматологии цена необходимой донорской крови или ее эквивалентных заменителей колеблется от 1,9 до 2,9 миллиарда долларов. Кроме тестов на СПИД, сифилис, гепатиты А и В с 1994 года в России введена обязательная проверка на антитела к вирусу гепатита С, которым у нас, по приблизительным оценкам, заражены около 10 миллионов человек. В цивилизованных странах развернулась кампания по пропаганде аутодонорства, то есть создания индивидуального запаса своей крови для себя, чтобы в случае необходимости избежать переливания чужой крови. Аутодонорство - это тоже не панацея, оно доступно лишь весьма состоятельной части общества. Кроме того, такая кровь не подлежит длительному хранению.
Переливание крови - без прикрас
Даже совместимая кровь все равно вызывает "стресс" иммунной системы реципиента. Примерно одно из ста переливаний сопровождается ознобом, лихорадкой и сыпью. На каждые 6000 переливаний эритроцитарной массы возникает одна гемолитическая реакция, которая может привести к внутрисосудистому свертыванию крови, к почечной недостаточности и даже к смерти. Дело в том, что эритроцит - это не просто "мешок" из мембраны, наполненный гемоглобином. Мембрана эритроцита сложно устроена: на ее поверхности расположено около 400 антигенов. Сейчас пытаются решить эту проблему так: "подстричь" мембрану эритроцита, отняв у нее антигены - маркеры, по которым она распознается иммунной системой реципиента, и таким образом избавиться от побочных реакций. Однако работы в этом направлении только начались.
С начала 80-х годов в печати появились сообщения о том, что переливание крови отрицательно сказывается на людях, перенесших операцию по поводу рака. Частота рецидивов у больных, при операции которых использовалась донорская кровь, в 1,5-2 раза выше, чем у остальных. Еще в сентябре 1986 года "Американский журнал по вопросам хирургии" сделал заключение: "Хирургам-онкологам, по-видимому, придется оперировать без переливания крови"
Другая реакция на введение донорской крови - понижение устойчивости организма к инфекциям. Это установлено достоверно. Опасность возникновения послеоперационной инфекции пропорциональна числу единиц введенной донорской крови. Это усугубляет состояние ослабленного операцией больного.
Экстремальные ситуации
Необходимость в переливании крови связана не только с хирургией, но и с ростом экстремальных ситуаций, транспортных и промышленных аварий, вооруженных конфликтов, стихийных бедствий.
Во время дорожных происшествий и стихийных катастроф порой не хватает времени для доставки пострадавших в стационар и определения группы их крови. При кровотечении 150 мл/мин - в распоряжении врачей не более 20 минут, при потере крови 50-100 мл/мин - не более часа.
В этих случаях гораздо разумнее использовать кровезаменители, такие, как растворы Рингера и Тироде, полиглюкин, желатиноль, лактосол, плазма крови. Однако они лишь поддерживают объем кровотока, осмотическое давление, ионный баланс крови, но дыхательную ее функцию не осуществляют. Поэтому проблема создания надежного, эффективного, технологичного кровезаменителя, переносящего к клеткам и тканям кислород, становится все более острой.
Сорок лет исследователи пытаются сделать искусственную красную кровь на основе гемоглобина. Уже много раз казалось, что вот-вот будет создан такой кровезаменитель, но возникали новые проблемы, которые отбрасывали исследователей на исходные позиции. Причин несколько.
Отдельные молекулы гемоглобина нельзя запустить в кровяное русло: они мгновенно будут связаны с белками плазмы, например с альбумином. После этого гемоглобин превращается в гаптоглобин и утилизуется в почках, костном мозге и селезенке. Этот процесс может привести к лихорадке, головным болям, болям в мышцах и суставах и даже вызвать тромбоз сосудов. Появилась идея заключить гемоглобин в "мешок" - микрокапсулу. Четверть века пытаются сделать оболочку такой капсулы. Опыты на животных показали, что иммунная система организма распознает капсулы как непрошеных пришельцев, разрушает их и удаляет остатки из системы кровообра щения. При этом возникает сильная аллергическая реакция. Да и гемоглобин в такой искусственной оболочке работает неэффективно.
Природный эритроцит, транспортирующий гемоглобин, - это сложная биохимическая система, содержащая более 140 ферментов. Кроме того, у нормального эритроцита форма - двояковогнутый диск, благодаря чему он эластичен и обладает большой поверхностью для обмена газами. Искусственный эритроцит можно сделать лишь сферическим, а значит, и менее эластичным. Он застревает в капиллярах, что часто приводит к закупорке сосудов.
Подобные трудности побудили разработчиков отказаться от микрокапсул и попытаться использовать свободный гемоглобин, но сшить его отдельные молекулы химическими методами, создав что-то вроде кристаллов. Кристаллы могут циркулировать в крови, и имунная система на них не реагирует. Однако кристаллы очень хрупкие, и, чтобы сделать полигемоглобиновую упаковку устойчивой, ее сшивают глутаровым альдегидом, диимидоэфирами или другими агентами. При этом ограничивается подвижность частей "молекулярной машины", снижаются ее способности переносить кислород.
Да и само получение гемоглобина также остается проблемой. У человека его синтез контролируют от семи до десяти пар генов. Гемоглобин можно получить и с помощью генной инженерии. Но в этом случае в раствор гемоглобина попадают вырабатываемые микробами яды. Появилось большое количество публикаций о том, что растворы свободного гемоглобина вызывают к тому же общий спазм сосудов.
Хотя за последние годы есть существенное продвижение в получении искусственного гемоглобина, тем не менее главным его источником остается натуральная кровь. Несмотря на все эти трудности, оптимизм не покидает исследователей. Например, санкт-петербургские ученые недавно приступили к клиническому изучению отечественного кровезаменителя геленпол на основе модифицированного гемоглобина.
Вещества с алмазным сердцем
Твердые фторорганические соединения (например, тефлон) более устойчивы к действию концентрированных кислот, щелочей и других реагентов, чем благородные металлы - золото или даже платина. Знаменитый химик Джозеф Саймонс назвал их "веществами с алмазным сердцем и шкурой носорога". Однако биологов заинтересовала не только химическая устойчивость, но и невероятная способность жидких перфторуглеродов растворять газы. Они растворяют до 50 объемных процентов кислорода и в четыре раза больше углекислого газа.
В 1962 году в журнале "Nature" англичанин И. Килстра опубликовал статью под сенсационным названием "Мышь как рыба". В эксперименте, проведенном этим исследователем, мышь погрузили в физиологический раствор, который под повышенным давлением насыщался кислородом. И мышь не погибла. Четыре года спустя американские исследователи Л. Кларк и Ф. Голлан обнаружили, что такой эффект можно получить и при нормальном атмосферном давлении, если вместо воды применить жидкий перфторуглерод. Как бывает со всяким тонущим животным, легкие мыши наполняются жидкостью, животное погружается на дно стакана, но сохраняет способность дышать. В опытах Кларка крыса дышала до 10 минут, затем ее вынимали из жидкости.
У нас этот эксперимент был повторен на мышах, хотя в наших опытах они не выдерживали столь длительного пребывания под слоем жидкости. Перфторуглероды в два раза тяжелее воды и в 1000 раз тяжелее воздуха, поэтому диафрагма легких мыши не может долго переносить такую нагрузку. Однако принудительное прокачивание перфторуглерода через легкие позволяло животному довольно долго дышать этой жидкостью. Столь наглядная демонстрация газотранспортных свойств перфторуглеродов сразу привела к идее использовать их как кровезаменители.
В начале 80-х годов мы провели эксперимент с инфузориями тетрахимена. Эти инфузории двигаются в ту сторону, где больше кислорода. Они периодически поднимаются к поверхностному слою за "глотком" воздуха, образуя при этом биоконвенционные потоки. Если кювету с водой, в которой находятся инфузории, перевернуть и поместить в банку с жидким перфторуглеродом, то тетрахимены не всплывают наверх, а двигаются по дну на границе раздела вода - перфторуглерод. Причина ясна: кислород поступает в воду из перфторуглерода. Этот эксперимент, так же как и эксперимент с мышью-утопленницей, показал, что различные организмы - от инфузорий до млекопитающих - могут усваивать кислород, который растворен в перфторуглеродах. Так начиналась история, завершившаяся созданием "голубой крови" - газотранспортной эмульсии для внутривенного введения. Ныне этот препарат, получивший название перфторан, пройдя все стадии клинических испытаний, используется как свободный от всех инфекций и не требующий групповой совместимости кровезаменитель.
У истоков создания перфторана
Перфторан был создан большим коллективом различных специалистов. Разработка началась еще в 1979 году по инициативе трех исследователей: академика, генерал-майор-инженера Ивана Людвиговича Кнунянца, профессора, доктора медицинских наук Феликса Федоровича Белоярцева и автора этой статьи - биофизика.
Крупномасштабная отечественная программа "Перфторуглероды в биологии и медицине" (1980-1985 гг.) в конечном итоге привела к созданию перфторана. К сожалению, И. Л. Кнунянц и Ф. Ф. Белоярцев ушли из жизни, начав исследования, но не увидев их результата. Однако судьбы их сложились по-разному.
Если И. Л. Кнунянц, родоначальник отечественной школы фтороргаников, занялся проблемой кровезаменителей на закате своей научной карьеры, когда ему было уже более семидесяти лет, в зените отдаваемых ему заслуженных почестей, то Ф. Ф. Белоярцеву в 1979 году было только 37 лет. Хотя у него уже имелись заслуги, выделяющие его из среды сверстников: потомственный врач, выпускник и гордость Астраханского медицинского института, автор нескольких книг по анестезиологии, участник бригады хирургов, руководимой легендарным М. Дебейки, оперировавшей президента Академии наук СССР М. В. Келдыша. В 34 года Ф. Ф. Белоярцев стал доктором медицинских наук (случай для медицины нечастый), в 35 лет - заведующим отделением известного клинического учреждения России - Института сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева. В 38 лет он заведует лабораторией медицинской биофизики Института биологической физики АН СССР в Пущино. Здесь и начались его увлечение перфторуглеродами и работа над созданием газотранспортных эмульсий.
Вклад И. Л. Кнунянца к этому времени в различные области химической науки, как и в фармакологию, уже был хорошо известен и оценен Ленинской и несколькими Государственными премиями. Для Ф. Ф. Белоярцева перфторуглеродный газотранспортный кровезаменитель был первенцем, целью и страстью его жизни. Именно поэтому когда в условиях тоталитарной системы в 1985 году на голову Ф. Ф. Белоярцева обрушился шквал нелепых обвинений и он впервые столкнулся с действиями правоохранительной системы тоталитарного государства, клеветой и обысками, то, не выдержав травли, покончил с собой.
Людям старшего поколения хорошо памятна история "голубой крови" в период с 1982 по 1990 год, когда массовая печать была заполнена публикациями на эту тему. Исследования по созданию отечественного перфторуглеродного кровезаменителя искусственно были задержаны почти на шесть лет. Вряд ли целесообразно излагать здесь эту историю, поскольку теперь она уже описана в книгах и во многих журнальных и газетных статьях. К сожалению, мы часто говорим о лидерах нашей науки в прошедшем времени, похоронив их.
Хроника последних лет
Апрель 1992 года. Независимые эксперты американской фармацевтической фирмы "Алльянс" (Pharm.Corp.Alliance, San Diego,USA) своими методами исследовали перфторан. Вице-президент фирмы Алльянс доктор С. Файтфул дал ему высокую оценку.
2 сентября 1997 года, Пекин. Открылся XII Международный конгресс по искусственным клеткам, кровезаменителям и иммобилизованной биотехнологии. В день открытия на пленарном заседании биофизики из Пущино показали специально подготовленный к конгрессу десятиминутный фильм "Русский перфторан. Что это такое?"
Поскольку участники конгресса в своей массе не знали, что в России с 1990 года были возобновлены работы по созданию перфторуглеродных кровезаменителей, то сообщение о наличии русского коммерческого препарата, к тому же превосходящего по своим характеристикам японский препарат флюозол DA, было сенсацией. Сидящие в зале считали, что русские потерпели фиаско в этом направлении. И вдруг представители России сообщают, что перфторан существует, продается и широко используется в клиниках.
Сначала в зале царили недоверие и скепсис. После ответов на многочисленные вопросы они сменились повышенным интересом. Слушателей поразила и сравнительно низкая цена - 200 долларов за дозу 400 мл. Японский препарат почти в два раза дороже. Однако для отечественного рынка на фоне наших нищих ежегодных бюджетов, отпускаемых на здравоохранение, стоимость препарата выглядит внушительной. Но что делать? Его цена не связана с монополией на производство. Высокие энергоемкие технологии и дорогое сырье - вот причины.
8-9 октября 1997 года, Санкт-Петербург. В Военно-медицинской академии прошла Всеармейская научная конференция на тему "Физиологические активные вещества на основе перфторуглеродов в военной медицине" Я не буду утомлять читателя перечислением названий докладов, посвященных различным областям использования перфторана в клиниках. Их было более семидесяти. Важен итог: экспертная комиссия, созданная Главным военно-медицинским управлением Министерства обороны России, рекомендовала препарат для использования в армии.
9-11 июня 1998 года, Пущино. В Институте теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук прошла Х международная конференция "Перфторуглероды в биологии и медицине" Клиницисты из двенадцати городов России и Украины рассказали о применении перфторана в хирургии, терапии, офтальмологии и реаниматологии.
Так что история с "голубой кровью" все-таки окончилась успехом.
Читайте в любое время
