Тромбоциты «закрывают дверь» за лимфоцитами, когда те уходят из кровеносного сосуда в лимфоузел на проверку.
Первой и самой важной функцией тромбоцитов (один из трёх типов клеток крови) является остановка кровотечений. При порезе или другом повреждении сосуда, тромбоциты, соприкоснувшись с местом повреждения, активируются и начинают прилипать к появившемуся отверстию (адгезировать) и друг к другу (агрегировать). Тем самым в месте повреждения образуется тромбоцитарная пробка, которая, вдобавок, ещё и «цементируется» специальным гелем из белка фибрина. Вуаля, порез заделан, кровь не вытекает.
Однако существует и другой тип кровотечений. Любой чужеродный антиген, попавший в ткани, омываемые лимфой, в конце концов, может быть обнаружен в лимфоузлах. Именно туда и направляются лимфоциты, чтобы узнать о присутствующем патогенном микроорганизме или об усиленном росте каких-то клеток и понять какого рода антитела им нужно производить. Таким образом, лимфоциты переходят из кровотока в лимфоузлы. Делают это они в специально отведённых местах – посткапиллярных венулах с высоким эндотелием, просачиваясь между клетками эндотелия. Венулы с высоким эндотелием управляют циркуляцией лимфоцитов. Нарушения в этой системе могут привести к тому, что, в случае воспаления (когда происходит усиленный трафик лимфоцитов), клетки эндотелия не в состоянии сомкнуться, и кроме лимфоцитов в образовавшиеся «шлюзы» утекают эритроциты и остальные компоненты крови, т.е. происходит кровотечение.
Команда учёных из Медицинского исследовательского фонда Оклахомы (
Oklahoma Medical Research Foundation) четыре года занималась изучением проблемы выхода лимфоцитов из кровотока. Вопрос состоял в следующем: почему выход лимфоцитов, довольно больших клеток крови, из кровотока не ведёт к кровотечению? По результатам проведённой работы была опубликована статья в журнале
Nature.
Для выяснения этого вопроса проводились эксперименты на нокаутных мышах. Нокаут (gene knockout) – выключение экспрессии (считывания) того или иного гена. Нокаут помогает выяснить, как отсутствие какого-либо белка отражается на организме.
Как и везде в биохимии, в обозначенной проблеме действует не одно вещество, а целая цепочка биохимических реакций, работающих по принципу последовательной сигнализации. Было известно, что белок кадгерин (англ. cadherin: calcium-dependent adhesion – кальций-зависимая адгезия) играет важную роль в биологии эндотелия, контролируя и организуя межклеточные соединения, и что он синтезируется клетками пресловутого высокого эндотелия. Однако не было известно, что является сигналом к его синтезу .
Первой целью для нокаута был белок трансмембранный подопланин. Его функции до сих пор не были ясны, известно лишь, что он встречается во многих тканях и что он взаимодействует с рецептором на тромбоците. В частности, он экспрессируется фибро-ретикулярными клетками, окружающими высокий эндотелий.
Исключение этого белка из организма привело к тому, что у мыши начались внутренние кровотечения. Приглушение трафика лимфоцитов же эти кровотечения прекратило. Стало ясно, что этот белок играет роль в регуляции миграции лимфоцитов.
Следующей целью для нокаута был рецептор для подопланина на тромбоците (CLEC-2). Аналогичным образом, отсутствие этого рецептора привело к кровотечениям. Когда в кровоток извне добавили тромбоциты дикого типа (wild type – неизменённые, встречающиеся в нормальном организме), кровотечения снова прекратились.
Связывание тех или иных веществ с рецепторами тромбоцитов ведёт к ответной реакции, одной из возможных реакций является секреция каких-нибудь веществ. Так и получается в этот раз: захват белка подопланина тромбоцитарным рецептором приводит к ответной секреции вещества S1P (Sphingosine-1-phosphate), являющейся сигнальной молекулой для клеток высокого эндотелия.
Как показали дальнейшие эксперименты с нокаутными мышами, именно он служит сигналом к синтезу белка кадгерина, регулирующего межклеточные связи.
Таким образом, схему, по который происходит активация вещества, регулирующего адгезию клеток высокого эндотелия можно представить в таком виде:
Ретикулярные клетки: подопланин => тромбоциты рецептором CLEC-2 захватывают подопланин => тромбоциты: секреция S1P => венулы с высоким эндотелием: экспрессия кадхерина => высокий эндотелий адгезирует
Важно отметить, что та функция, которую тромбоциты выполняют в случае с миграцией лимфоцитов, осуществляется по другому биохимическому пути, нежели когда тромбоциты заделывают механическое повреждение сосуда. В отличие от других сосудов, венулы с высоким эндотелием окружены не коллаген-содержащим матриксом (коллаген – сильный активатор свёртывания крови), а «рукавом» из фибро-ретикулярных клеток, который изолирует коллагеновые волокна. Таким образом, в данном случае система свёртывания крови не активируется.
На данный момент не ясно, мигрируют ли тромбоциты вместе с лимфоцитами или двигаются позади них. Но точно ясно, что взаимодействие тромбоцитов, фибро-ретикулярных клеток, секретирующих подопланин, и высоким эндотелием необходимо для предотвращения кровотечений в момент иммунных ответов в лимфоузлах, когда трафик лимфоцитов особенно велик. Уже есть данные
о связи между CLEC-2 сигнальным путём и геморрагией в коже и лёгких . Можно ожидать, что скоро появятся такие данные и для случаев воспаления в других тканях.
Как отмечает один из участников научной группы Лицзюнь Ся (Lijun Xia), в результате работы могут появиться новые методы терапии геморрагий и заболеваний, связанных с сепсисом. Намечены и задачи на ближайшее будущее. Во-первых, уточнить, каким образом тромбоциты выходят за пределы сосуда, чтобы начать процесс адгезии. Во-вторых, необходимо понять каков механизм выхода из кровотока других иммунных клеток, нейтрофилов, не является ли он аналогичным уже найденному механизму.
Пояснения к рис.2 (http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12501.html):
Модель, показывающая механизм трафика лимфоцитов (слева – нормальная работа; справа – с нарушением).
Эритроцит, тромбоцит, Т-лимфоцит (http://s2.hubimg.com/u/3991925_f520.jpg)
Модель, показывающая механизм трафика лимфоцитов (слева – нормальная работа; справа – с нарушением)(http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12501.html)
Вид обычной венулы и венулы с высоким эндотелием ( http://www.nature.com/nri/journal/v4/n5/box/nri1354_BX1.html).
HEV (high endothelial venule) – венула с высоким эндотелием
FRC (fibroblastic reticular cells) – фибро-ретикулярные клетки
LV (lymphatic vessel) – лимфатический сосуд
PDPN - подопланин
RBC (red blood cells) - эритроциты
VE-cad - кадхерин
S1P – сфингозин-1-фосфат