ДНК митохондрий и РНК вирусов могут маскировать эффекты от мутаций, попавших в хромосомные гены – по крайней мере, в дрожжах.

Когда в 2003 году геном человека, наконец, полностью прочитали, многие надеялись, что нас теперь ждёт настоящая лавина медицинских инноваций, основанных на корректировке работы самых разных генов. Действительно, многие болезни случаются от того, что либо сам белок несёт в себе некий дефект, либо организм производит этот белок не там и не в тех количествах, которые требуются для нормальной жизни. Такие дефекты и аномалии часто происходят из-за того, что что-то случилось в ДНК, а раз мы ДНК теперь знаем от и до, значит, знаем, где и что нужно исправить.

Схема эксперимента: перевод митохондрий из одной дрожжевой клетки в другую, лишённую митохондрий. (Иллюстрация Jose-Luis Olivares / MIT.)

Но впоследствии оказалось, что управление активностью генов намного сложнее, чем полагали. Во-первых, в самой ДНК есть участки, которые сильнейшим образом влияют на активность других зон генома, и про многие из таких участков раньше либо вовсе не знали, либо их влияние недооценивали. Например, буквально два месяца назад учёные из международного исследовательского консорциума FANTOM (Functional Annotation of the Mammalian genome) подвели итоги многолетних поисков регуляторных последовательностей в ДНК человека, и цифры, конечно, не могут не впечатлять: промоторных регуляторных элементов оказалось 180 000, а энхансерных регуляторных элементов — 44 000.

Во-вторых, на синтез белка могут влиять разнообразные регуляторные РНК, которых оказалось целое море. В-третьих, основания в ДНК могут быть модифицированы специальными эпигенетическими метками, которые опять же влияют на генетическую активность. Есть и другие механизмы, которые вмешиваются в работу генов, причём исследователи не перестают находить тут что-то новое.  

 Вот, например, как сообщает  Массачусетский технологический институт, его сотрудники под руководством Дэвида Гиффорда (David K. Gifford) и Джеральда Финка (Gerald R. Fink) обнаружили, что внеядерная ДНК и РНК у дрожжей влияет на работу генов, заключённых в клеточном ядре. Исследователи заметили, что если у дрожжей вырезать из хромосом какие-то гены, то эффект от такой операции нельзя объяснить одним лишь исчезновением вырезанных генов. Например, когда рост культуры с покалеченными хромосомами сравнивали с ростом обычных дрожжей, то оказывалось, что в одном случае культура «генетических инвалидов» росла с той же интенсивностью, что и культура обычных дрожжей, в другом случае её рост сильно замедлялся, и чаще всего темпы роста принимали какое-то из промежуточных значений между крайними точками. Но гены при этом удаляли всегда одни и те же. И возникает вопрос, как одна и та же генетическая операция может давать настолько разные эффекты. 

Сначала исследователи решили, что всё дело в некоем РНК-вирусе, который путешествовал по клеткам дрожжей: геном этого вируса, представленный двуцепочечной РНК, вполне мог влиять на работу дрожжевого генома. Но потом генетики задумались, а не могут ли на работу ядерного генома влиять собственные внехромосомные элементы, заключённые в митохондриях?

  Митохондрии называют силовыми станциями клетки, в них происходит образование главной энергетической молекулы, АТФ, внутри которой энергия запасена в удобной для употребления форме. При этом у митохондрий есть собственная ДНК со своими генами, и митохондриальный геном довольно сильно отличается от генома ядерного. Это, кстати, послужило одной из главных предпосылок теории о симбиотическом происхождении митохондрий – согласно ей, митохондрии когда-то были самостоятельными бактериями, которые со временем перешли в подчинение предкам эукариот, при этом сильно упростившись.  

Чтобы проверить, может ли ДНК митохондрий влиять на ДНК ядра, исследователи поступили следующим образом: они удалили митохондрии из клеток одного дрожжевого штамма и позволили им вступить в половые отношения с клетками другого штамма, у которых все митохондрии были при себе. У дрожжей, как известно, кроме вегетативного размножения почкованием или делением, есть и половое размножение со слиянием гаплоидных клеток, но в эксперименте ядра у слившихся клеток дрожжей не объединялись, оставаясь разделёнными. Затем исследователи заставляли получившуюся двуядерную клетку делиться, но так, чтобы ядра от одного штамма оказывались вместе с митохондриями другого штамма. Понятно, что одним из дрожжевых штаммов был тот, у которого из хромосом вырезали какие-то гены. Ядро такого штамма комбинировали с митохондриями от разных прочих линий дрожжей; кроме того, картину потом ещё и усложнили, добавляя в клетки вышеупомянутый вирус.

В результате исследователи убедились, что – да, действительно, «внешняя» ДНК из митохондрий влияет на работу «главных» генов из ядра; более того, учёным удалось даже подсчитать, насколько это взаимодействие влияет на конечный эффект. Так, если не брать в расчёт митохондрии, то различия в эффекте от удаления хромосомных генов можно объяснить на 40%. Если же добавить к анализу митохондриальную ДНК, то разнообразие результатов становится понятным уже на 60%. Если же учесть вирус, то различия в разных линиях дрожжей можно описать на 90%. Причём влияние вируса помогало понять не только реакцию дрожжей на удаление хромосомных генов, но и различия между обычными дрожжами, не претерпевшими генетической модификации. Результаты экспериментов и математические расчёты, позволившие оценить влияние митохондрий и вируса на ядерную ДНК, исследователи опубликовали в журнале PNAS.   

 Один из главных выводов, который из всего этого следует, состоит в том, что изменения в хромосомах и, например, наличие вируса в клетке могут влиять на жизнь организма не порознь, а вместе, дополняя и усиливая друг друга. При этом исследователи говорят только лишь о влиянии вирусной РНК, то есть жизнедеятельность самого вируса (например, процессы, сопровождающие сборку вирусных частиц и т.д.), тут ни при чём.

Кроме того, дрожжи с удалёнными генами порой росли с той же активностью, что и обычные дрожжи, то есть внехромосомные элементы, ДНК митохондрий и РНК вируса, маскировали негативный эффект от генетической операции. Понятно, что это может иметь непосредственное отношение к тому, как на нас действуют мутации, унаследованные или благоприобретённые – влияние таких мутаций может сильно меняться под влиянием тех же митохондрий или каких-то вирусов, оказавшихся в наших клетках.

Ещё раз подчеркнём, что речь идёт не просто о суммировании эффектов от митохондрий и от хромосом, но о синергетическом влиянии. (Хотя, конечно, эти результаты следует проверить хотя бы на клетках животных.) Всё это ещё сильнее запутывает картину генетической регуляции, но это такая парадоксальная наука, что чем больше в ней запутываешься, тем ближе оказываешься к истине.