Обычно, превращая одну клетку в другую, биологи проводят её через стволовое состояние. Но можно осуществить такое превращение и без стволовой стадии, если использовать один из молекулярных механизмов контроля генетической активности.

Клетки разных типов можно превращать друг в друга, но все методы, которые позволяют это делать, предполагают стадию искусственных, или индуцированных, плюрипотентных стволовых клеток. Если не вдаваться в подробности, процедура выглядит так: зрелую, специализированную клетку обрабатывают неким молекулярным коктейлем, меняющим активность её генов. В результате она возвращается в «детство», то есть в эмбриональное состояние, когда у неё ещё не было никакой специальной функции, но зато она могла дать начало клеткам абсолютно любого типа. Затем получившейся стволовой клетке дают новые молекулярные инструкции, направляющие её по новому пути специализации. С помощью такого метода можно получать, например, нейроны из соединительнотканных фибробластов.

Фибробласт крупным планом. Эти клетки выделяют коллаген и играют большую роль в заживлении ран. (Фото Dr. Stanley Flegler / Visuals Unlimited / Corbis.)

Фибробласты кожи человека (слева) и получившиеся из них нейроны полосатого тела (справа). (Фото Washington University School of Medicine in St. Louis.)

Однако, как оказалось, можно пойти более коротким путём и обойтись в превращении без стволового этапа. Матеус Виктор (Matheus B. Victor) и его коллеги из Вашингтонского университета в Сент-Луисе (США) напрямую превратили человеческие фибробласты из кожи в нейроны, и сделали это с помощью малых регуляторных РНК. Как известно, все клетки нашего организма содержат одну и та же ДНК, отличия же их друг от друга обусловлены тем, что клеточная ДНК работает не вся, а избирательно: в нервной ткани активны одни гены, в коже – другие. Значит, есть какие-то архивирующие механизмы, не позволяющие ненужным генам активничать. Архивация обычно выглядит как плотная упаковка тех или иных областей ДНК, так что они становятся недоступны для молекулярных машин, синтезирующих РНК. Ранее исследователи выяснили, что на упаковку ДНК сильнейшим образом влияют микрорегуляторные РНК (микрорегуляторные РНК сами никаких белков не кодируют, но зато влияют на активность других генов). Две из них, miR-9 и miR-124, способствовали распаковке участков ДНК, необходимых для развития нейронов и их функционирования.

Если клетки кожи снабжали miR-9 и miR-124, то они превращались в нервные клетки разного типа. Но, если сюда подключали ещё некоторые транскрипционные факторы (белки, отвечающие за синтез тех или иных РНК), то получали уже нейроны определённой разновидности. В статье в Neuron авторы работы описывают, как им удалось превратить фибробласты кожи в средние шипиковые нейроны из полосатого тела мозга, участвующие в контроле движений. Новые клетки и внешне (по морфологии), и внутренне (по молекулярному составу и активности генов) были неотличимы от «истинных» нейронов, и после пересадки в мышь они смогли установить контакт с нужными зонами мозга, оставаясь живыми и функционирующими на протяжении как минимум шести месяцев.

Те нервные клетки, которые удалось получить, первыми реагируют на синдром Хантингтона. Аномалии в них ведут к появлению неконтролируемых движений, что является одним из главных признаков болезни. Поэтому сейчас исследователи хотят повторить ту же операцию, но с клетками кожи больных людей: после превращения в клетках проявятся «хантингтоновые» генетические аномалии, и, пересадив полученные нейроны в мозг, можно будет наблюдать развитие болезни в условиях, максимально близких к естественным. (Правда, всё равно придётся учитывать тот факт, что больные человеческие нейроны будут сидеть в животном мозге.) То же самое можно проделать и для других психоневрологических заболеваний, возникающих ввиду каких-то генетических неполадок.

Метод прямого перепрограммирования с помощью регуляторных РНК и набора транскрипционных факторов может сильно упростить клеточные манипуляции: превращение идёт в один этап, и можно сразу получить клетку не просто нужного типа, но и нужной разновидности. Стоит подчеркнуть, что речь идёт о человеческих клетках, причём о довольно разных – всё-таки нейроны сильно отличаются от фибробластов. Год назад похожую работу выпускали исследователи из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре (США), но они работали с клетками нематоды, и превращение шло между относительно близкими клеточными видами: клетки глотки превращали в клетки кишечника. Тогда же высказывались сомнения в том, что такое изменение специализации «в один ход» удастся совершить с сильно непохожими друг на друга клетками; однако, как видим, сомнения эти удалось успешно разрешить.