Эволюционный подход позволяет определить, какие мутации в данный момент нужны раковой опухоли для того, чтобы выжить, а какие, наоборот, способны убить её в независимости от условий окружающей среды.

Всем известно, что рак возникает из-за мутаций, вызывающих бесконтрольное деление клеток. Мутации могут быть самыми разными, и долгое время считалось, что они случайным образом накапливаются в клеточной ДНК, «одаряя» раковые клетки разными свойствами, например, устойчивостью к лекарствам. Однако опухоль живёт не сама по себе, она находится в организме, окружена множеством клеток и тканей. Можно сказать, что у неё есть определённое окружение, с которым она делит ресурсы среды, питательные вещества и жизненное пространство. Взаимоотношения между раковыми клетками и их соседями напоминают те, которые можно обнаружить между живыми организмами в экосистемах. И тут возникает вопрос: нельзя ли в связи с этим применить к развивающейся опухоли те же эволюционные законы, которые мы обычно обнаруживаем в популяциях животных, растений, бактерий и т. д.?

Делящиеся клетки рака молочной железы. (Фото Dr. Stanley Flegler / Visuals Unlimited / Corbis.)

Клетки рака предстательной железы. (Фото Dr. Gopal Murti / Visuals Unlimited / Corbis.)

Клетки рака мозга. (Фото Dennis Kunkel Microscopy, Inc. / Visuals Unlimited / Corbis.)

Например, есть животные, которые делают ставку на большую продолжительность жизни, но оставляют мало потомства – как, например, слоны. У других, наоборот, популяция выживает благодаря многочисленному потомству, но отдельная особь живёт недолго – например, как у кроликов. Совместить же долгожительство и высокую плодовитость по разным причинам невозможно. Точно так же могут вести себя и злокачественные клетки: они могут все свои силы бросить на то, чтобы защититься от атак извне, со стороны защитных систем организма, или же смириться с высокой смертностью, но противопоставить ей огромную скорость размножения. Но тогда и мутации, которые, как считалось, накапливаются случайно, будут подвергаться отбору – в клетках будут оставаться только те модификации генома, которые годятся для одного либо для другого эволюционного пути. И, что самое главное, оптимальная эволюционная стратегия тут может меняться в зависимости от внешних и внутренних факторов.

Чтобы проверить это предположение, Роберт Гатнби (Robert A. Gatenby) и его коллеги из Онкоцентра имени Х. Ли Моффита (США) создали компьютерную модель, в которой можно было отслеживать судьбу мутаций в раковых клетках. Действительно, оказалось, что частота различных дефектов в ДНК не случайна, а зависит от того, что тот или иной дефект даёт клетке, повышает ли он её шансы выжить самой или дать потомство. Обычно «раковые» мутации делят на две группы: мутации-драйверы (или, если угодно, ведущие мутации), которые помогают опухоли расти, и мутации-«пассажиры», которые никакого эффекта на рост не оказывают и просто так переходят из поколения в поколение. Однако эффект от тех и других зависит от конкретного окружения клетки и опухоли в целом, от условий внешней среды: от кровоснабжения, от конкуренции с другими клетками и т. д. Кроме того, своё влияние могут оказывать и предыдущие мутации. И на компьютерной модели особенно хорошо видно, как мутация-драйвер может становиться «пассажиром», и наоборот.

Хорошо понятно, какие отсюда следуют практические выводы. Поскольку мутации-драйверы помогают опухоли расти, то и новые способы лечения разрабатываются против таких мутаций и генов, в которые они попадают. Новое лекарство может быть очень эффективным против них, уничтожить множество раковых клеток и сильно уменьшить размер опухоли. Однако в результате эволюционное преимущество получают те злокачественные клетки, у которых не было этого конкретного драйвера и которые, следовательно, оказались устойчивы к терапии – в таком случае мутацией-драйвером может стать бывший «пассажир».

Кстати говоря, два года назад Роберт Гатнби вместе с сотрудниками уже обсуждали проблему лекарственной устойчивости опухолей в свете эволюционного подхода. В статье в Nature Reviews Cancer авторы работы уподобляли химиотерапию селекции: подобно тому, как человек старается отобрать самые холодоустойчивые сорта пшеницы, в случае с раком он отбирает те клетки, которые устойчивы к лекарству. То есть устойчивость к терапии у раковых клеток неизбежно будет возникать, по крайней мере, до тех пор, пока мы при разработке новых лекарств будем исходить из текущего состояния опухоли, вместо того, чтобы попытаться сыграть на опережение. Опухоль, как и всякая популяция, приспосабливается к текущим условиям, но она не в силах предсказать, как именно они будут меняться. Грубо говоря, от врачей требуется «удивить» опухоль так, чтобы она не смогла прийти в себя, — примерно так, как в своё время «удивились» динозавры перед тем, как вымереть.

В новой работе, опубликованной в Nature Communications, Гатнби вместе с коллегами обобщают свои предположения на основе новых результатов. Разработанная эволюционно-компьютерная модель позволила увидеть не только динамику разных типов мутаций в раковых клетках, она также позволила вычислить гены, которые у них никогда не мутируют. Изменения в таких генах идут опухоли во вред, ослабляя способность раковых клеток к делению или просто убивая их. Подобные мутации вычищаются естественным отбором из злокачественно-клеточной популяции.

Противораковые гены нашли с помощью компьютерного моделирования – а есть ли они в действительности? Оказывается, есть: поиск по медицинским базам данных, в которых собрана информация о различных видах рака, выявил около 1 100 человеческих генов, в которых у раковых клетках никогда не бывает мутаций. Возможно, такие гены могли бы стать «точкой опоры» при разработке терапии нового поколения: целенаправленно внося изменения в их ДНК, можно было бы справиться с любыми видами злокачественных опухолей.

Напоследок стоит сказать, что специалисты из Онкоцентра имени Х. Ли Моффита – не единственные, кто разрабатывает эволюционный подход относительно рака. Например, несколько лет назад исследователи из Австралийского национального университета и Аризонского государственного университета в Темпе описали в Physical Biology своеобразную эволюционную модель устройства рака, в которой опухоль рассматривалась как единый многоклеточный организм, существующий внутри нас в роли атавизма, тяжёлого наследия эволюционного прошлого. Так можно было объяснить некоторые особенности её жизнедеятельности, например, формирование в толще злокачественного образования сети кровеносных сосудов для лучшего снабжения питательными веществами. Правда, следствия из этой модели в целом были более оптимистичными: из неё, в частности, следовало, что способность опухолей противостоять медикаментозному лечению рано или поздно должна сойти на нет.