Особенности обмена веществ помогают стволовым клеткам поддерживать свою ДНК в «распакованном» состоянии, необходимом для постоянного обновления.

Хотя стволовые клетки исследуется сейчас в клеточной и молекулярной биологии как ничто другое – за внимание биологов с ними могут поспорить разве что раковые клетки и нейроны – мы до сих пор не вполне понимаем, что даёт им возможность оставаться вечно юными и избегать специализации. (Напомним, что стволовые клетки не выполняют никакой специализированной работы, они только постоянно делятся, а вот их потомки могут дифференцироваться в клетки разных рабочих типов.)

Мышечная стволовая клетка, секретирующая внеклеточный матрикс. (Фото Dennis Kunkel Microscopy, Inc / Visuals Unlimited / Corbis.)

Эмбриональные стволовые клетки человека. (Фото Dennis Kunkel Microsopy, Inc. / Visuals Unlimited / Corbis.)

Очевидно, стволовое состояние обуславливается особенностями генетической настройки: какие-то гены работают, какие-то – нет, и такой спектр работающих и неработающих генов в принципе сильно отличается от того, что можно найти в обычных клетках. Обычно здесь говорят об эпигенетических механизмах, которые следят за доступностью различных участков ДНК для клеточных молекулярных машин. Если ДНК доступна для считывания с неё мРНК – значит, ген активен; если ДНК «заархивирована», недоступна для белков – ген молчит.

Архивацию генома выполняют белки гистоны, которые, взаимодействуя ДНК, образуют хроматин. Специальные ферменты могут прикреплять или отсоединять от гистонов метильные группы, и такая модификация вызывает уплотнение или, наоборот, разрыхление хроматина – а это значит, что ДНК в комплексе с гистонами становится более или менее доступной для молекулярных манипуляций. Метилирование гистонов служит одним их главных эпигенетических механизмов регуляции генетической активности.  

Сами же метильные группы есть продукт метаболических реакций. И вот исследователям из Рокфеллеровского университета (США) пришла в голову мысль, что сам обмен веществ стволовых клеток помогает им оставаться в таком состоянии. Особенность их ДНК в том, что почти вся она доступна для считывания, то есть, если принять гипотезу о метаболизме, в клетках постоянно должны образовываться какие-то вещества, которые поддерживали бы хроматин в «разархивированном» виде.

В лабораториях стволовые клетки культивируют в различных питательных средах. Брюс Кэри (Bryce Carey) и его коллеги заметили, что мышиные эмбриональные стволовые клетки (если можно так сказать, самые бессмертные и самые «всемогущие», так как они могут дать начало абсолютно любому другому типу клеток) лучше растут на одной среде, и хуже – на другой. Лучше в данном случае означает то, что клетки дольше сохраняли свои стволовые свойства, что у них лучше получалось самообновляться.

Оказалось, что клетки, росшие на «хорошей» среде, обходились без аминокислоты глутамина. Из неё получается альфа-кетоглутарат, который, в свою очередь, играет важную роль в цикле Кребса, или цикле трикарбоновых кислот. Так называют важнейший этап клеточного дыхания, то есть расщепления биомолекул с целью получения энергии. С другой стороны, цикл Кребса служит ещё и поставщиком множества молекул-предшественников, которые направляются уже в синтетические реакции. Словом, это важнейшая узловая станция клеточного метаболизма.  

Однако роль альфа-кетоглутарата одним циклом Кребса не ограничивается. Было показано, что он участвует в регуляции метилирования хроматина. И хотя клетки не получали глутамин для производства альфа-кетоглутарата, они всё равно его откуда-то брали, причём в довольно больших количествах. Оказалось, что у них просто блокировалась реакция цикла Кребса, в которой производное глутамина превращалось во что-то другое. Лишний накапливающийся альфа-кетоглутарат отправлялся к ферментам, занимающимся перестройкой хроматина – здесь он стимулировал реакцию очистки гистонов от метильных групп и, как следствие, активацию ДНК. Из-за того, что цикл Кребса лишался этой молекулы, рост клетки мог бы слегка замедлиться – ведь цикл, напомним, играет важную энергетическую роль. Но зато клетка могла благодаря такой метаболической уловке поддерживать «вечную молодость», сохраняя весь геном распакованным.

Конечно, здесь можно сказать, что всё дело снова в генах и их регуляции: просто на «хорошей» среде росли клетки, у которых был генетический блок на вышеупомянутую реакцию цикла трикарбоновых кислот. Но если альфа-кетоглутарат добавляли к клеткам, которые росли на «плохой» среде, то их способности к самообновлению заметно повышались. В статье в Nature авторы пишут, что им удалось также заметить изменения в активности некоторых генов, происходившие как раз из-за присутствия или отсутствия альфа-кетоглутарата в среде.

Конечно, и раньше было известно, что стволовая клетка – это не «вещь в себе», что она прислушивается к окружающей среде и меняет свои свойства ввиду внешних перемен. Однако в данном случае удалось продемонстрировать, как не очень сложная химическая молекула извне может повлиять на одно из фундаментальных свойств стволовой клетки – её неспособность стареть, оставаясь потенциально бессмертной. То есть через питательную среду мы можем управлять стволовой культурой; пересадив же такие клетки в организм, можем влиять на них через обмен веществ, не прибегая к сложным генетическим манипуляциям. Хотя, конечно, без таких манипуляций не обойтись, и метаболический метод управления, если он войдёт в медицинскую и биологическую практику, присоединится к длинной череде методов работы со стволовыми клетками.