Активность генов, формирующих части тела зародыша, зависит от их слабых взаимодействий с белками-регуляторами.

Развитие эмбриона любого животного определяется важной группой генов, которые называются гомеозисными, или Hox-генами. Они в буквальном смысле определяют план будущего тела: где быть рукам, где – ногам, где будет голова, где на голове будут антенны (если мы говорим о насекомых) и т. д. Знаменитая мутация, когда у дрозофилы вместо антенн на голове вырастают ноги, связана как раз с гомеозисными генами. У разных животных есть свои наборы Hox-генов (у дрозофилы таких генов всего 8, а у человека – 40), однако функционируют они во многом по сходным принципам. Например, они включаются в строго определённом порядке: сначала срабатывают те, которые отвечают за формирование головы и органов на ней, затем те, которые отвечают за грудь, и в последнюю очередь запускаются «задне-хвостовые» Hox.

Голова плодовой мушки дикого типа и мутанта с нарушенной работой гена Antennapedia. Вместо антенны выросли ноги! Фото: F. Rudolph Turner, Indiana University (USA).

Двухклеточный зародыш млекопитающего. (Фото Dr. David Phillips / Visuals Unlimited / Corbis.)

Если из генов личинок дрозофилы удалить участки слабого взаимодействия с Hox-белком (внизу), то такие гены начнут работать хуже. (Фото David Stern / HHMI.)

Сходство в строении и функционировании гомеозисных генов поставило перед биологами загадку, которую они много лет никак не могли разрешить. Как Hox-гены определяют план строения организма? Они кодируют белки, называемые транскрипционными факторами, чья работа – регулировать активность других генов. Транскрипционный фактор садится на ДНК и тем самым мешает или помогает молекулярной машине, которая снимает РНК-копию с гена (а РНК-копия, как мы знаем, нужна для синтеза белка). Hox-гены – один из высших уровней управления, факторам транскрипции, которые они кодируют, «подвластны» гены, отвечающие за формирование разных частей тела, целых органов. Очевидно, что у разных Hox-белков должны быть свои характерные мишени, то есть одни из них должны связываться «генами головы», другие – с «генами груди» и т. д. Загадка же была в том, что, когда начали изучать специфичность Hox-белков, оказалось, что все они одинаково связываются с любым из «подведомственных» генов. То есть белковый фактор, отвечающий за появление головы, с одинаковой силой взаимодействовал как с генами-строителями головы, так и с генами-строителями задней части тела. Но, если гены-управляющие в одинаковой степени связываются со всеми генами-исполнителями, как достигается специфичность и работы тех и других в разных отделах эмбриона?

Проблему удалось решить Дэвиду Стерну (David Stern), Ричарду Манну (Richard Mann) и их коллегам из Колумбийского университета и Медицинского института Говарда Хьюза. Как оказалось, биологи всё это время упускали из виду, что Hox-белки могут слабо связываться ещё с дополнительными участками ДНК. Ключевое слово здесь «слабо», потому что в поле зрения исследователей были такие последовательности в генах-«исполнителях», с которыми транскрипционные факторы связывались сильно – именно такие последовательности искали в геноме и именно их пристально изучали.

В статье в Cell авторы описывают регуляторные последовательности другого рода, которые собраны вместе по нескольку штук, образуя кластеры связывания (уточним, что речь идёт о кластерах ДНК-последовательностей, относящихся к одному гену, а не о кластере нескольких генов). Белки-управляющие при помощи дополнительных молекул-кофакторов, которые помогают им распознавать определённые участки в ДНК, взаимодействуют с кластером «слабых» последовательностей и включают связанный с ними ген. Суть здесь в том, что если в кластере таких последовательностей будет мало (или вообще одна штука), то никакого эффекта не будет, белок-управляющий не сможет передвинуть генетический переключатель.

Очевидно, что используя слабые взаимодействия белка и ДНК, можно осуществить тонкую настройку генетической активности. Так можно не только по отдельности регулировать работу разных генов-исполнителей, но и по-разному активировать одного и того же исполнителя в разных участках тела. Например, можно представить, что в клетках грудного отдела у некоего гена будет больше участков слабого взаимодействия, чем в клетках хвостового отдела, и в результате в груди он будет работать активнее, чем в хвосте. Эффект будет зависеть и от количества самого управляющего Hox-белка, и, кроме того, такое взаимодействие легче поддаётся влиянию со стороны окружающих условий, например, температуры.

Хотя исследователи работали только с одним из Hox-генов, есть все основания полагать, что такой же механизм используют и другие представители этого семейства. Более того, авторы работы высказывают предположение, что слабые взаимодействия вообще могут играть очень большую роль в управлении генами – другое дело, что такие взаимодействия обычно недооценивают и не всегда даже замечают. Возможно, именно в них кроется ключ к тому, чтобы научиться управлять собственным генетическим аппаратом, в том числе и в медицинских целях.