Человеческую кишечную бактерию можно снабдить молекулярно-генетическим устройством, с помощью которого микроб будет запоминать, что происходило в организме хозяина.

Чтобы узнать, что не так у нас со здоровьем, мы измеряем температуру, измеряем давление, сдаём анализы. Чем больше информации получит врач, тем лучше для пациента, но ведь невозможно всё время ходить с градусником или поминутно сдавать кровь. Кроме того, даже самые современные методы диагностики не дают полной картины того, что происходит – какие-то молекулы, которые могли бы указать на нездоровье, остаются незамеченными либо из-за небольшой концентрации, либо из-за того, что они успели появиться и исчезнуть между очередными пробами на анализ.

Бактерия Bacteroides thetaiotaomicron лучше подходит на роль биосенсоров, чем знаменитая кишечная палочка. (Фото Dennis Kunkel, Microscopy, Inc. / Visuals Unlimited / Corbis.)

Поэтому сейчас всё активней предпринимаются попытки разработать такой биосенсор, который можно было бы, грубо говоря, налепить на человека и снимать показания непрерывно, в режиме 24/7. Разумеется, такой сенсор должен быть небольшим, чтобы не причинять никаких неудобств, и при этом достаточно чувствительным. В первую очередь в голову здесь приходит разнообразная микроэлектроника, однако исследователи из Массачусетского технологического института предложили более радикальное и остроумное решение – они попробовали превратить в такой биосенсор кишечную бактерию.

Как ни странно, знаменитая кишечная палочка тут не совсем подходит: в кишечнике её не так много, как бактерий других видов. Сенсором же должен служить такой микроб, который стабильно есть у всех людей и в достаточном количестве. К таким универсальным бактериям относится группа Bacteroides; из них выбрали одну, под названием Bacteroides thetaiotaomicron, которую с помощью молекулярно-генетических манипуляций снабдили способностью запоминать изменения в окружающей среде.

 Здесь необходимо сказать, что эта работа является продолжением другой, о которой мы писали в прошлом году, когда та же исследовательская группа под руководством Тимоти Лю (Timothy Lu) сумела превратить бактериальную ДНК в некое подобие жёсткого диска. Генетически модифицированная кишечная палочка получала из внешней среды некий сигнал, который подхватывали специально настроенные на него белки, запускавшие синтез фрагмента ДНК.

Специальный фермент, которым бактерию снабдили загодя, встраивал новосинтезированную ДНК в геном, причём в строго определённое место, заданное самими исследователями. Прочитать эту информацию можно было, секвенировав геном бактерии. Либо, если кусок ДНК встраивался в какой-то важный ген, бактерия сама давала знать о том, что она что-то запомнила – просто потому, что ген со вставкой у неё переставал работать. Например, если встраивание происходило в ген, обеспечивающий устойчивость к антибиотику, то кишечная палочка становилась к нему чувствительной и начинала плохо расти и размножаться.

Тогда в статье в Science авторы писали, что им удалось заставить бактерий запомнить освещение вокруг, а также присутствие в среде двух молекул, производного лактозы и модифицированного антибиотика. Необходимо подчеркнуть, что ни свет, ни использованные вещества сами по себе не смогли бы внести никаких модификаций в ДНК кишечной палочки – у них просто не было мутагенной силы. Однако с помощью молекулярной системы, внедрённой в бактериальную клетку, даже такие «ненавязчивые» сигналы извне смогли оставить свой след в ДНК. Причём измеряя количество клеток в культуре, у которых произошли соответствующие изменения, можно было сделать вывод о том, какой интенсивности был сигнал и как долго он длился.

Медицинские перспективы такой бактерии очевидны: запрограммируйте её чувствовать воспалительные молекулы, или какие-то токсины – и диагностический биосенсор у вас в руках. Но для этого, во-первых, нужна универсальная бактерия – ею, как мы сказали, выбрали B. thetaiotaomicron. Во-вторых, нужно убедиться, что новый кандидат хорошо перенесёт необходимые генетические операции и будет работать как надо.

Очевидно, что здесь главное – чувствительность: сенсор должен чувствовать по возможности мельчайшие изменения измеряемых параметров. В статье в Cell Systems авторы пишут, что им удалось многократно, в сотни и тысячи раз усилить чувствительность B. thetaiotaomicron к определённым сигналам, а также сделать её более устойчивой к антимикробным средствам защиты, которые могут сработать в кишечнике (ведь важное качество микробного сенсора – его более-менее постоянное количество). Четыре разновидности модифицированных бактерий чувствовали четыре разных сигнала, и, что самое главное, они работали в кишечнике у мышей. Почувствовав изменение в биохимии хозяина, бактерии встраивали в свою ДНК фрагмент, который служил знаком того, что в кишечнике что-то произошло – по таким вставкам можно было судить о том, что там за изменения случились и насколько они были сильны.

В этом и заключается главный смысл работы: в том, что сенсорную систему можно внедрить в человеческую бактерию, и что такая бактерия будет работать в организме. Правда, пока таким организмом остаётся мышь, но в ближайшем будущем, надо думать, метод испытают и на людях – хотя сами авторы работы говорят о том, что до клинических испытаний дело дойдёт ещё не скоро.

Саму бактерию хотят заставить чувствовать не один, а несколько сигналов, а в идеале она будет не только диагностировать, но и синтезировать какое-нибудь лекарство, так что в организм можно будет посадить настоящий диагностико-терапевтический модуль. Звучит фантастически, но наука на то и наука, чтобы сказку делать былью.