Шизофрения может начаться с того, что иммунный белок заставляет нейроны слишком активно разрушать контакты между собой.

Исследования, посвящённые генетическим причинам сложных психоневрологических болезней – таких, как аутизм, шизофрения и т. д. – на первый взгляд сводятся к двум противоположным выводам: в одних работах утверждается, что такие заболевания могут быть обусловлены множеством разных генетических аномалий в разных генах, в других же всё внимание уделяется какому-то одному главному гену.

Синаптический контакт между нейронными отростками, синим выделены пузырьки–везикулы с нейромедиатором. (Фото Dennis Kunkel Microscopy, Inc. / Visuals Unlimited / Corbis.)

Дендритные шипики (синие точки) на нейроне – потенциальные места для формирования межнейронного синапса. (Фото The Journal of Cell Biology / Flickr.com.)

Так, летом прошлого года мы писали о результатах, полученных большим научным коллективом из Гарварда, Массачусетского технологического института и Института Броудов: в статье в Nature авторы говорили о том, что по их данным, число генетических зон риска для шизофрении равно аж 108. А в новой статье, опубликованной опять же в Nature, обсуждается только лишь ген с4, избыточная активность которого с высокой вероятностью приводит к шизофреническому расстройству.

На самом деле здесь противоречия нет, и исследователи вовсе не делятся на «сторонников ста генов» и «сторонников одного гена». В случае шизофрении необходимо учитывать как совокупное действие мутаций, так и вклад каждой из них. У каждого человека можно найти несколько десятков «шизофренических» генетических аномалий, однако именно у больных их будет больше; кроме того, среди них можно вычленить «более главные» и «менее главные».

Чтобы выловить все мутации, используют методы полногеномного анализа: сравнивают гены у нескольких тысяч и десятков тысяч человек, как здоровых, так и больных. Например, в той работе, в которой нашли 108 генетических зон риска, анализировали генетические данные около 37 000 больных шизофренией и 117 000 здоровых людей. Тогда же выяснилось, что некоторые гены, повышающие вероятность болезни, отвечают за иммунитет, а именно – относятся к главному комплексу гистосовместимости: они кодируют белки клеточной мембраны, которые помогают иммунитету отличить здоровые клетки от больных и координируют работу разных отделов иммунной системы.

Однако, несмотря на явную связь главного комплекса гистосовместимости с шизофренией (про это известно достаточно давно, так что наш заголовок «В шизофрении обвинили иммунитет» выглядит здесь некоторой натяжкой), конкретных кандидатов долгое время обнаружить не удавалось.

Тем не менее, Стиву Маккэрроллу (Steve McCarroll) и его коллегам (они, как и авторы первой работы, являются сотрудниками Гарвардского университета и Института Броуда) удалось найти ген, который по статистике мог бы претендовать на роль «главного иммунного гена шизофрении» – им оказался вышеупомянутый с4. Он располагается на шестой хромосоме, причём здесь его может быть до четырёх копий. С другой стороны, у с4 есть несколько вариантов, или аллелей: с4а-короткий, с4b-короткий, с4а-длинный и с4b-длинный. То есть в целом активность гена с4 складывается из того, какие его варианты и в каком числе копий присутствуют у человека.

Активность того или иного гена можно оценить по уровню матричной РНК (мРНК), которая на нём синтезируется: чем активнее ген, тем больше с него снимается мРНК. Авторы работы оценили уровень РНК разных аллелей с4 у 30 000 пациентов с шизофренией и 35 000 здоровых людей и пришли к выводу, что тесней всего с шизофренией связан вариант с4а. Дополнительные эксперименты показали, что в мозге у больных уровень РНК от с4а в 1,4 раза больше, чем у здоровых.

Белок, кодируемый с4, входит в так называемую систему комплемента – её белки постоянно присутствуют в крови, помогая иммунным клеткам нацеливаться на разнообразные патогены и уничтожать их. Белки комплемента взаимодействуют друг с другом в сложных комбинациях, и про С4 известно, что он связывается с С3. А вот С3, в свою очередь, играет особую роль в нейронах: он помогает уничтожать лишние межнейронные контакты – синапсы.

Мы знаем, что эффективность работы нейронной цепи зависит от того, как её элементы – нервные клетки – соединены друг с другом, насколько вся сеть оказывается разветвлена и «прошита» контактами. Если контактов мало, это плохо, но если их слишком много, то это тоже плохо – импульсы бродят по ненужным каналам, возрастает информационный шум и т. д.

Так что в молекулярно-клеточную «кухню» мозга встроены специальные механизмы, позволяющие проредить нейронную сеть, уничтожив лишние синапсы, и иммунные белки, очевидно, тут по мере сил участвуют. Но если они перестараются, то возникнет другая проблема, связанная уже с нехваткой синапсов. Что, по мнению авторов работы, и происходит при доминировании в геноме с4а: в нейронах появляется слишком много его РНК, и, соответственно, белка, который понуждает клетку разрывать контакты с другими нейронами.

Именно так всё происходило в экспериментах на мышах, и, скорее всего, именно так всё происходит у человека. С другой стороны, известно, что при шизофрении и впрямь падает плотность нейронных сетей, то есть количество синапсов действительно уменьшается. Учитывая, что редактирование межнейронных связей активно происходит в подростковом возрасте и в ранней юности, можно понять, почему именно молодые люди оказываются сильно подвержены шизофрении: плановое разрушение синапсов у них происходит слишком активно.

Полученные результаты не только указывают на вероятного «виновника» шизофренического расстройства – ген с4а – но и позволяют описать молекулярно-клеточный механизм, с которого начинается болезнь. Возможно, в будущем, научившись своевременно подавлять активность с4а, мы сможем предотвращать её развитие; правда, не стоит забывать, что вышеописанный ген – далеко не единственный, из-за которого может возникнуть шизофрения.