Отсутствие многих генов, считающихся важными, не сказывается на здоровье.

Хотя мы уже знаем, сколько генов у человека (по разным оценкам, от 20 до 25 тыс.), их функции до сих пор остаются во многом неопределёнными. Это можно сравнить с текстом, набранным неизвестными символами: сначала пытаешься понять, где кончается одно слово и начинается другое, а потом уже постигаешь собственно смысл слов.

Хромосомы человека под световым микроскопом. (Фото Visuals Unlimited / Corbis.)

Х-хромосома человека под электронным микроскопом. (Фото Dr. Gopal Murti / Visuals Unlimited / Corbis.)

С человеческим геномом произошло то же самое: о смысле большинства «слов» мы пока что можем только догадываться (хотя многие гены уже изучены достаточно хорошо). Кроме того, не стоит забывать, что значение «слов» может меняться при взаимодействии друг с другом – молекулярно-генетический контекст влияет на работу генов.

Обычно, когда хотят выяснить, зачем нужен тот или иной участок хромосомы (не обязательно кодирующий белок, это может быть регуляторная последовательность ДНК), его или выключают мутациями, или просто вырезают из генома, в общем, так или иначе не дают работать. Такой способ хорош с животными, но специально, в экспериментальных целях отключать гены у людей никто не даст. Однако можно использовать эксперимент, поставленный самой природой, и проанализировать геномы тех,  чьи предки из поколения в поколение живут в замкнутых, закрытых сообществах и чьи родители часто оказываются относительно близкими родственниками – например, двоюродными братом и сестрой.

Чтобы понять, в чём тут дело, нужно вспомнить самую простую генетику. Как известно, в каждой нашей клетке есть двойной набор хромосом, одна копия которого досталась нам от отца, другая – от матери. То есть каждый ген находится в материнском и отцовском вариантах (аллелях), и, если ген от одного из родителей пришел в нерабочем виде, будучи испорчен накопившимися мутациями, то клетка (и весь организм) всё равно могут жить долго и счастливо благодаря второй копии, доставшейся от другого родителя. (Мы здесь не обсуждаем более сложные – и вполне обычные – случаи, когда один и тот же ген сам по себе существует в нескольких копиях: например, на той и на другой хромосоме его может быть по два, по три и т.д. экземпляра, некоторые из которых могут работать, а некоторые – нет. Кроме того, у генов могут быть такие аномальные варианты, которые продолжают работать, но работают неправильно, и своей неправильностью подавляют, доминируют над тем вариантом, который нормальный, здоровый.)

Но если в зародыше при оплодотворении сойдутся поломанные варианты гена от обоих родителей, то тогда стоит ждать какого-нибудь заболевания – если, конечно, эмбрион вообще доживёт до рождения. В таком случае можно сделать вывод о том, зачем нужен этот ген, что он делает в клетке и насколько он вообще важен для человека. Такие случаи, когда две «поломки» сходятся в одном организме, достаточно редки, если популяция велика. Но если популяция мала, если размножение происходит внутри относительно узкого «круга лиц», если в брак вступают люди (или животные), связанные достаточно близким родством, то вероятность встречи мутантных генетических аллелей возрастает.

Ричард Дурбин (Richard Durbin) из Институт Сенгера, Дэвид ван Хил (David A. van Heel) из Колледжа Квин Мэри и их коллеги проанализировали геномы 3 222 взрослых пакистанцев, живущих в Великобритании (для анализа отбирались только последовательности, кодирующие белки, на сугубо регуляторные последовательности внимания пока не обращали). Выходцев из Пакистана как раз и выбрали потому, что там традиционно в брак вступают не с «чужаками», а с кем-то из «своих». Оказалось, что у них не хватало довольно многих генов, некоторые из которых, как считается, связаны с довольно серьёзными болезнями.

Можно было бы ожидать, что при отсутствии таких генов человек будет сильно болеть, однако действительно болеющих было меньшинство; кроме того, какие-то физиологические расстройства, которые должны были возникнуть, проявлялись не так сильно, как можно было ожидать. Некоторые случаи были особенно любопытными: так, у одной из женщин, успевшей обзавестись детьми, вообще отсутствовал ген PRDM9, про который известно, что он необходим для перетасовки генов между хромосомами  при формировании половых клеток.

Правильная сортировка хромосом – процесс абсолютно необходимый, и мыши с выключенным PRDM9 в экспериментах оказываются стерильны. Но с другой стороны, собаки отключение PRDM9 переносят нормально – и, по-видимому, люди тоже. (Совсем недавно мы вспоминали про этот ген в связи со статьёй про видообразование и бесплодие гибридов – там тоже речь шла о человеческих и мышиных вариантах PRDM9.) Полностью результаты исследования опубликованы в Science; теперь авторы собираются проделать похожую работу, но уже с выходцами из Южной Азии.

То есть, повторим ещё раз, люди, у которых и в материнской, и в отцовской хромосомах не хватало одного и того же гена, не просто появились на свет, но и успели прожить довольно долго, обзавестись собственными детьми, и в целом неплохо себя чувствовали. Однако это вовсе не значит, что вред от близкородственного скрещивания надуман. Даже если не брать опыты и наблюдения за животными – в человеческой истории есть весьма поучительные примеры того, как выдерживание «чистоты крови» давало исключительно болезненных, уродливых, слабоумных потомков (те, кому любопытно, могут поинтересоваться клинической историей испанского короля Карлоса II, которого из-за его многочисленных болезней называли «Околдованным», «Зачарованным» и «Одержимым»).

О чём действительно говорят новые данные, так это о том, что мы ещё не вполне знаем, как работают наши гены – даже те, о которых нам, как кажется, известно уже достаточно. Многие из них, разумеется, жизненно важны для нас, и полное их отсутствие может крайне отрицательно сказаться на развитии человеческого организма. Но здесь всегда следует помнить, что геном – система с достаточно высоко надёжностью, что гены могут «подстраховывать» друг друга, и что влияние генов может зависеть, как мы сказали выше, от текущего контекста.

Напомним, что совсем недавно исследовательская группа из Института Броудов попыталась оценить число генов, абсолютно необходимых человеку – таких оказалось 3230. Многие из них действительно связана с серьёзными заболеваниями, однако большая часть из этих трёх с лишним тысяч представляет собой в функциональном плане terra incognita. Генетические исследования, подобные вышеописанному, должны ускорить процесс расшифровки функций человеческих генов.

По материалам Science.