Спусковым крючком патогенного молекулярного процесса, приводящего к болезни Альцгеймера, служат ионы цинка.

Нейродегенеративные заболевания, к которым относится и болезнь Альцгеймера, возникают из-за неправильного поведения некоторых нейронных белков. У любой белковой молекулы есть определённая пространственная трёхмерная форма – если из-за мутации правильная конформация у белка не получается, он не может выполнять свою функцию, и в таком случае клетка отправляет его в «мусорник».

Альцгеймерические бляшки в мозге мыши. (Фото Enrique T / Flickr.com.)

Структура димера мутантного амилоида, в котором две молекулы пептида связаны друг с другом через ион цинка (Tyr, Val, His, Glu – названия аминокислот с указанием их положения в пептидной молекуле, Zn – ион цинка). (Иллюстрация Польшаков В.А.)

Но некоторые из белков способны принимать альтернативную конформацию, в которой они становятся не просто бесполезными, а просто-таки токсичными, и при этом в «мусорник» их так просто не отправишь. Токсичность же их обусловлена тем, что в альтернативной пространственной укладке они способны образовывать крупные агрегаты, которые плохо влияют на важные клеточные процессы.

В случае болезни Альцгеймера такими «двуличными» молекулами оказываются бета-амилоидные пептиды, которые в норме служат нейропротекторами, а при патологии – то есть при синдроме Альцгеймера – вдруг начинают слипаться друг с другом, образуя массивные нерастворимые белковые отложения. Считается, что как раз такие крупные скопления белка и отравляют нервные клетки, которые из-за них перестают проводить электрический сигнал и вскоре погибают, уступая место амилоидным бляшкам.

Впрочем, в последнее время появляются данные, которые говорят о том, что вред от патогенных амилоидов проявляется ещё до того, когда они начинают вываливаться в осадок, что главный токсический эффект производят крупные объединения пептидов, которые до поры до времени остаются растворимыми, свободно плавая в цитоплазме.

Как бы то ни было, сейчас уже известно, как амилоидные пептиды слипаются, разрастаясь во всё более крупные комплексы – однако с чего всё начинается, до сих пор остаётся загадкой. Что заставляет две самые первые свободные молекулы соединиться друг с другом? Разобраться в этом попытались исследователи из Института молекулярной биологии им. Энгельгардта и факультета фундаментальной медицины Московского государственного университета, опубликовавшие результаты своих экспериментов в Scientific Reports.

По словам Владимира Польшакова, ведущего научного сотрудника факультета фундаментальной медицины МГУ и одного из соавторов статьи, важную роль в инициализации молекулярных процессов, с которых начинается развитие синдрома Альцгеймера, играют ионы переходных металлов, прежде всего цинка.

Цинк играет важную роль в жизни любой клетки – например, некоторые белки, управляющие активностью генов, не смогут работать, если их структуру не скрепить цинковыми ионами – однако его взаимодействие с бета-амилоидами ни к чему хорошему, по-видимому, не приводит. Но вот как именно он с ними связывается и что именно тут происходит, до сих пор остаётся неясным.

Чтобы узнать это, нужно изучить структуру молекулярных комплексов – фрагментов амилоидных пептидов, взаимодействующих с ионом металла. Эксперименты проводили как с нормальным бета-амилоидным пептидом, так и с мутантным, в котором одна из аминокислот была заменена на другую, а также с изомеризованным пептидом, не отличавшимся по аминокислотному составу от нормального, но в котором в одной из аминокислот атомы располагались иначе (то есть она была изомером такой же аминокислоты, что находилась в том же положении в нормальном бета-амилоиде).

Про пептид-изомер было известно, что он появляется спонтанно, без участия ферментов, что его накопление усиливается с возрастом, и что у мышей он вызывает стремительное формирование альцгеймерических бляшек в мозге – в присутствии же цинка такие пептиды слипались друг с другом едва ли не мгновенно.

Нарастание амилоидов во всех трёх случаях – с нормальным пептидом, с изомеризованным и с мутантным – имеет свои особенности. Однако, как показал анализ молекулярных комплексов, проведенный с помощью ядерно-магнитного резонанса и ряда других методов, начальные стадии в каждой случае абсолютно одинаковы: во всех трёх вариантах всё начинается с того, что ион цинка скрепляет два пептида.

Скорость дальнейшей агрегации зависит от того, какой конкретный вид амилоидных пептидов участвует в процессе, насколько он склонен к слипанию, однако, как бы ни повернулись дальнейшие события, в начальной точке всегда будет димер с цинком в качестве межмолекулярной скрепки.

Предлагаемый «цинковый» механизм превращения хороших амилоидов в плохие согласуется не только с результатами экспериментов самих авторов работы, но и с результатами других лабораторий. И, хотя на вышеописанное взаимодействие, очевидно, могут влиять и другие молекулярные, клеточные и физиологические факторы, новые данные вполне можно использовать для создания лекарств, которые, предотвращая слипание пептидов с цинком, защищали бы мозг от синдрома Альцгеймера.

По материалам пресс-службы МГУ имени М.В. Ломоносова.