Белки-мутагены, которые должны обезвреживать вирусные последовательности в клеточной ДНК, могли подтолкнуть развитие человеческого рода.

Мы много раз говорили о том, что в человеческой ДНК есть остатки от вирусных геномов, которые попали к нашим предкам в незапамятные времена. Скорее всего, это были вирусы, способные встраивать свой наследственный материал в клеточные хромосомы (как это делают современные ретровирусы и некоторые другие). В таком виде вирус может переходить «по наследству» дочерним клеткам. Со временем, однако, в нём накапливаются мутации, делающие вирус неактивным, так что он уже не может производить новые вирусные частицы и навсегда засыпает в клеточном геноме. В перспективе такие «гости» могут оказаться очень даже полезными: например, одни из них помогают защищать эмбрион от других вирусов, а другие участвуют в синтезе антител.

Один из современных ретровирусов, способных встраиваться в геном хозяев – вирус саркомы Рауса, вызывающий злокачественные опухоли у кур. (Фото Dr. Gopal Murti / Visuals Unlimited / Corbis.)

Ещё один вирус, способный полностью или частично встраиваться в ДНК хозяйской клетки – вирус гепатита B, который, правда, к ретровирусам не относится. (Фото Jean-Yves Sgro / Visuals Unlimited / Corbis.)

Мутации, усыпляющие вирусы, могут накапливаться в них естественным путём, но ждать этого придётся довольно долго. Поэтому у наших клеток появились свои инструменты, позволяющие отключить вирусную активность в собственном геноме, и один из таких инструментов – белки-мутагены семейства APOBEC, которые могут вносить изменения в последовательность нуклеиновых кислот, заменяя одни генетические буквы другими. Например, APOBEC3G химически превращает азотистое основание цитозин (генетическая «буква» С) в азотистое основание урацил («буква» U). Дальнейшую мутагенную работу выполняют молекулярные машины, отвечающие за репарацию (ремонт) ДНК: если раньше в двух комплементарных цепях ДНК стояла пара цитозин-гуанин (С-G), то теперь, после того как над ней поработали APOBEC3G и репарирующие белки, она превратилась в пару тимин-аденин (Т-А). То есть вирусный ген стал уже другим, и работать, как прежде, он уже, скорее всего, не сможет.

Белки APOBEC умеют узнавать в клеточном геноме именно вирусные последовательности, однако некоторое время назад выяснилось, что иногда они срабатывают и на собственной клеточной ДНК. Так что их мутагенная активность может стать причиной рака – если APOBEC промутирует собственную ДНК клетки лёгкого, или почки, или печени, или какого ещё органа. Но, если они могут так сработать в клетках почек, печени и т. д., то что им мешает изменять ДНК в половых клетках? В этом случае генетические изменения, спровоцированные APOBEC, перейдут в следующее поколение.

Мы знаем, что мутации – сырьё эволюции: естественный отбор из множества постоянно появляющихся вариантов генов оставляет в популяции те, которые помогают особи (и виду в целом) выжить. Исследователям из Корнельского университета и Университета имени Бар-Илана пришло в голову, что белки APOBEC как генераторы мутаций могут способствовать эволюции – в частности, эволюции приматов. Эрец Леванон (Erez Y. Levanon) и его коллеги сравнили геномы современных людей, неандертальцев, денисовцев (ещё одна древняя разновидность Homo), шимпанзе – с одной стороны, и мышей, макак резуса и орангутанов – с другой. При этом особое внимание обращали на те последовательности в ДНК, которые привлекают белок APOBEC3G: например, одна из его любимых последовательностей – три буквы С подряд; если APOBEC3G видит ССС, то одну из С он обязательно промутирует.

В статье в Genome Research авторы пишут, что у шимпанзе и людей им удалось найти 37 000 мутаций, сгруппированных в 10 000 участков ДНК, к которым явно «приложил руку» APOBEC3G: у орангутанов, макак и мышей там были цитозины, а вот у людей и шимпанзе в тех же положениях стояли другие генетические «буквы». Подобные замены часто оказывались либо в участках генов, кодирующих белки, либо в важных регуляторных последовательностях, от которых зависело количество того или иного белка.

Дальнейший анализ покажет, насколько мутации, которые APOBEC3G внёс в геном предков человека, поспособствовали нашей эволюции. Тут надо иметь в виду, что у нас есть и другие белки того же семейства, способные менять последовательность ДНК, и каждый из них, по словам авторов работы, может генерировать тысячи генетических модификаций. Не исключено, что эволюция всего человеческого рода получила ускорение с появлением этого семейства белков-мутагенов. Правда, считается, что на свет мы появляемся примерно с 70 мутациями – не стоит забывать, что у всех клеток есть специальные механизмы, следящие за сохранностью генома и исправляющие все изменения, чтобы всё оставалось, как было раньше. Очевидно, баланс между мутагенными и репарирующими системами и определяет объём материала, который позволяет виду развиваться.

По материалам Science.