Некоторые  мутации, провоцирующие рак лёгких, можно использовать для разработки противоопухолевой иммунной терапии.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), рак легких – самое распространенное онкологическое заболевание: на него ежегодно приходится около 1,5 миллионов случаев онкологических диагнозов, из которых 85% – это так называемый немелкоклеточный рак легких. В основном он представлен двумя типами: аденокарциномой и плоскоклеточной карциномой легкого.

Клетка рака лёгких. (Фото Visuals Unlimited / Corbis.)

Обе они – аденокарцинома и плоскоклеточная карцинома – хотя и родственны друг другу, всё же довольно сильно друг от друга отличаются. Мэттью Мейерсон, старший научный сотрудник Института Броудов, и руководимая им международная группа исследователей, среди которых есть и аспирант петербургского Университета информационных технологий, механики и оптики (ИТМО) Антон Александров, опубликовали в последнем номере журнале Nature Genetics статью, в которой говорится, что плоскоклеточная карцинома легкого имеет больше общего не столько с аденокарциномой, сколько со злокачественными опухолями головы и шеи, а также c разновидностью рака мочевого пузыря.

Различия и сходства между разными опухолями удалось найти в результате генетического анализа 1144 образцов рака, взятых от пациентов с аденокарциномой и плоскоклеточной карциномой легких. Как известно, рак возникает в результате мутаций в ДНК, но, если рассмотреть все мутации, которые случились в опухолевых клетках, то мы увидим среди них те, которые просто присутствуют в процессе роста рака, не являясь его причиной («пассажирские» мутации), и те, которые действительно провоцируют рост опухоли (драйверные мутации) – они обычно влияют на активность белков, выполняющих в клетках сигнальные функции.

Авторов работы в первую очередь интересовали именно драйверные мутации. Отделив их с помощью методов статистического анализа от мутаций-«пассажиров», удалось обнаружить 38 сильно мутировавших генов в аденокарциноме и 20 – в плоскоклеточной карциноме. Однако только 6 из них были общими для обоих типов опухолей, что позволило предположить, что, хоть оба типа рака и возникают в одном органе, они весьма различны между собой.

Ранее считалось, что для аденокарциномы и плоскоклеточной карциномы легких значительные драйверные мутации будут одинаковы, но оказалось, что тут всё в большей степени зависит от исходного типа клеток. В дальнейшем исследователи планируют найти факторы, от которых зависит судьба мутации – иными словами, почему в одном типе клеток дефект в ДНК становится причиной неконтролируемого роста, а в другом типе клеток ничего при той же мутации ничего такого не происходит. Это позволит исследователям разрабатывать более эффективные лекарства, считает Джошуа Кэмпбелл, научный сотрудник Института Броуда и ведущий автор работы.

Кроме того, исследователи выявили ряд мутаций, которые можно использовать для разработки новых методов таргетной (target – цель, мишень) и иммунной терапии. Иммунотерапия имеет потенциальное преимущество перед химио- и радиотерапией, поскольку прицельно воздействует на опухоль, не затрагивая здоровые клетки. Мутантные изменения в белках часто оказываются в составе эпитопов – так называют фрагменты молекул, которые может «увидеть» иммунная система. Такой новый эпитоп (неоэпитоп) позволяет иммунитету распознать белок на злокачественной клетке и затем атаковать её.

Выяснилось, что 47% образцов аденокарциномы и 53% образцов плоскоклеточной карциномы имеют, по меньшей мере, 5 неоэпитопов, что позволяет говорить о высоком потенциале иммунотерапии для борьбы с раком легких. Собственно суть иммунной терапии и заключается в том, чтобы подсказать иммунной системе, на что стоит обратить внимание. «Создание направленных противораковых вакцин основано на обучении иммунной системы самостоятельно атаковать раковые клетки. Мы определили несколько различных повторяющихся мутаций, которые могут быть обнаружены иммунной системой, что делает их первыми кандидатами на лечение с помощью таких вакцин», – рассказывает Джошуа Кэмпбелл.

С помощью биоинженерных методов можно сконструировать молекулы, которые будут нести на себе фрагменты раковых белков (те самые неоэпитопы) и которые в то же время будут легко читаться клетками и молекулами иммунной системы.

«Клетка постоянно предоставляет на проверку иммунной системе кусочки белков, называемые эпитопами. Если по какой-то причине иммунная система не смогла захватить эпитоп мутировавшего белка и пропустила его, то может возникнуть опухоль. Выявление эпитопов, которые необходимо обнаружить иммунной системе конкретного пациента, важно для разработки индивидуальной стратегии лечения рака. Присоединение неоэпитопов к белкам подскажет иммунной системе организма, где требуется ее помощь», - рассказывает инженер-исследователь Университета ИТМО Антон Александров, занимавшийся разработкой программного обеспечения для иммунологического исследования. Его суть состояла в том, чтобы оптимизировать работу целого набора сторонних программ, которые используются в ходе вычислительного определения иммуногенности мутаций.

Конечно, авторы работы не могли обойти один из самых острых вопросов, касающихся рака лёгких, а именно – как связаны рак лёгких и курение? Оценив количество мутаций, спровоцированных сигаретным дымом в каждом образце, исследователи выяснили, что аденокарцинома легкого относится к тому сорту опухолей, у которых лишь малая часть мутаций связана с курением; кроме того, образцы этой опухоли в основном были взяты у никогда не куривших людей. Полученные результаты подтверждаются и эпидемиологическими данными, что в целом говорит в пользу предположения о том, что рак легких может возникнуть под влиянием других первичных факторов, не связанных с курением.

Полученные данные уже представлены в наиболее полной базе данных о генетических изменениях в раковых клетках – Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer (COSMIC).