С помощью редактирования генов некоторые наследственные болезни можно если и не вылечить полностью, то хотя бы значительно ослабить.

Новейший метод редактирования генома CRISPR/Cas9 продолжает демонстрировать свою эффективность: на днях вышло сразу две статьи о том, как с помощью системы CRISPR/Cas9 удалось справиться с глухотой и нейродегенеративной болезнью Лу Герига (или боковым амиотрофическим склерозом). Правда, сразу стоит сказать, что эксперименты ставили пока только на мышах, и ни от глухоты, ни от болезни Лу Герига животных избавить до конца не удалось; тем не менее, здесь важно, что вообще удалось найти хоть какое-то средство против генетических расстройств, которые раньше считались неизлечимыми.

Двигательный нейрон спинного мозга; именно двигательные нейроны гибнут во время болезни Лу Герига. (Фото: Harris Lab / Georgetown University.)

Волосковые клетки внутреннего уха воспринимают звуковые колебания и преобразовывают их в электрические сигналы. Мутации в гене Tmc1 вызывают гибель волосковых клеток и, как следствие, постепенно прогрессирующую глухоту. (Фото: budgyd / Flickr.com.)

Особенность метода CRISPR/Cas9 в том, что он позволяет быстро и точно исправить конкретное место в геноме. У бокового амиотрофического склероза есть наследственные формы, связанные с теми или иными мутациями, и среди наследственных форм 20% случаев приходится на мутации в гене SOD1, который кодирует фермент супероксиддисмутазу-1. Как мы знаем, любой ген существует в нашем геноме как минимум в двух вариантах, отцовском и материнском, так что, казалось бы, если один из них вышел из строя, спасти ситуацию может другой. Однако мутации могут не только отключать ген, они могут делать так, что именно он станет главным, и что всю работу у нормального белка перехватит мутантный белок.

При болезни Лу Герига часто именно так и происходит: из-за сильных, или, говоря более научно, доминантных мутаций в гене супероксиддисмутазы-1 клетки получают неправильный фермент, и в результате в нервной ткани начинаются нейродегенеративные процессы. Двигательные нейроны в головном и спинном мозге гибнут, из-за чего развиваются параличи и атрофия мышц, приводящие в итоге к смерти. Исследователи из Калифорнийского университета в Беркли «натравили» молекулярную машину CRISPR/Cas9 на мутацию в гене SOD1. Генетический редактор с помощью модифицированных вирусных частиц доставляли в нейроны спинного мозга, где он отключал мутантный ген, который теперь уже не мешал своей нормальной копии.

В статье в Science Advances говорится, что у мышей, которые получали генетический редактор, болезнь наступала позже, и выживаемость животных увеличивалась на 25% (если без лечения мыши с болезнью Лу Герига жили 4 месяца, то с генетическим лечением – на месяц дольше). Очевидно, здесь можно добиться более значительных успехов, если система редактирования подействует на бо́льшее число больных нейронов, но в принципе, как видим, против некоторых форм бокового амиотрофического склероза метод CRISPR/Cas9 вполне можно использовать. (Справедливости ради стоит уточнить, что хотя, как мы сказали, мутации в гене SOD1 лежат в основе 20% случаев болезни Лу Герига, в целом они составляют только 2% от общего числа заболевших.)

Другой пример успешного редактирования описывают в Nature Сюэ Гао (Xue Gao) и ее коллеги из Гарварда. Они использовали CRISPR/Cas9 против мутаций в гене Tmc1, от которого зависит работа слуховых клеток во внутреннем ухе. В Tmc1 тоже могут появляться доминантные мутации, которые «забивают» здоровые версии гена, и если человеку досталась именно такая, он начинает терять слух с детства – его слуховые клетки постепенно гибнут.

Исследователи вводили систему CRISPR/Cas9 прямо во внутреннее ухо мышам линии Бетховен, которые рождаются с мутацией в одной из копий гена Tmc1 и которые становятся полностью глухими к восьмой неделе жизни. Редактирующую машину вводили каждому животному только в одно ухо, чтобы было с чем сравнивать. При этом для доставки редактирующих молекул в клетки использовали не модифицированные вирусы, а специальную липидную обертку – такой способ доставки, по словам авторов работы, позволял системе работать с намного большей точностью.

К четвертой неделе жизни мышей то ухо, которое не лечили, слышало звуки не тише 75­–80 децибел, что можно сравнить с некоторыми электроприборами. Напротив, то ухо, которое лечили CRISPR/Cas9, разбирало звуки от 60 децибел и выше, что соответствует тихому разговору. С другой стороны, здоровые мыши начинают слышать с 30–40 децибел, так что, несмотря на генетические исправления, мутантные уши все равно слышали хуже, и чувствительность их продолжала падать.

В то же время, как пишет портал The Scientist, для человека разница в 10–15 децибел очень и очень ощутима, то есть даже если метод сработает не в полную силу, он все равно заметно улучшит слух больному. И хотя говорить о клиническом применении генетического редактирования пока что рано, возможно, уже совсем не за горами те времена, когда с помощью CRISPR/Cas9 будут лечить наследственные формы глухоты, нейродегенеративных расстройств и другие болезни.