С помощью ступенчатой вакцинации иммунную систему хотят научить вырабатывать редкий тип антител, эффективно нейтрализующих ВИЧ.

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2016 году с ВИЧ во всем мире жили 36,7 миллионов человек, 1,8 миллиона заразилось, а 1 миллион умер от развившегося СПИДа.

Электронная микрофотография Т-клетки иммунной системы, зараженной ВИЧ. Желтые шишки – места, где вирусные частицы выходят из клетки. (Фото: Flickr.com / NIAID.)

Распространенность ВИЧ среди взрослого населения мира по данным на 2015 год. (Иллюстрация: ВОЗ.)

Лекарства, которое полностью уничтожало бы ВИЧ, пока не существует. Антиретровирусные препараты, которые инфицированные люди вынуждены принимать пожизненно, сдерживают размножение вируса, но целиком его истребить не могут. Дело в том, что когда ВИЧ проникает в клетку, он встраивается в ДНК, где становится недосягаемым для лекарств и невидимым для иммунной системы. Там он может тихо «отсиживаться» и не приступать к размножению, пока не настанет безопасный момент.

 Известен лишь один случай полного излечения от ВИЧ. Тимоти Браун, прославившийся как «берлинский пациент», в 2007 году перенес трансплантацию костного мозга (напомним, что именно костный мозг – резервуар иммунных клеток) от донора, который обладал естественной устойчивостью к ВИЧ. (Донор был из 1% тех счастливчиков, у которых на клетках нет рецептора, с помощью которого ВИЧ в них попадает.) С первого дня после трансплантации пациент прекратил принимать антиретровирусные препараты и больше к ним не возвращался, и в дальнейшем вирус у него так и не смогли найти ни в какой форме.

К сожалению, случай с Тимоти Брауном остается исключением. У других пациентов полного избавления от вируса не случалось, к тому же замещение зараженной иммунной системы с помощью трансплантации от донора – очень сложная и рискованная процедура.

С ВИЧ также можно бороться методами генной терапии. У инфицированного человека забирают Т-клетки из крови и редактируют их геном: с помощью технологии CRISPR/Cas9 (о которой мы неоднократно писали) удаляют ген того самого рецептора, которого нет у людей с естественной устойчивостью к ВИЧ. Как несложно догадаться, на деле в этом направлении все обстоит гораздо сложнее, чем на словах, и пока что о молекулярно-генетическом лекарстве от ВИЧ говорить рано.

Но, как известно, предотвратить болезнь лучше, чем ее лечить – иными словами, против ВИЧ хорошо бы иметь вакцину. Однако, как и в случае с лекарством, 30 лет поисков вакцины против него не увенчались успехом. При вакцинировании иммунитет должен запомнить характерные молекулярные признаки вируса. Но вирусы легко мутируют, а ВИЧ мутирует особенно быстро – из-за того, что фермент, который он использует для копирования своей генетической информации, допускает много ошибок.

В течение года с момента инфицирования популяция ВИЧ может достичь такого же генетического разнообразия, какого достигает за то же время вирус гриппа в масштабе всего мира. Поэтому новая вакцина от гриппа у нас – каждый год, а вакцины от ВИЧ нету вовсе. По этой же причине организм не в состоянии победить ВИЧ самостоятельно. Иммунная система не поспевает за изменчивостью вируса: пока она изобретает антитела против одних генетических вариантов, уже вовсю плодятся другие, против которых антитела не работают.

Но сравнительно недавно надежда на создание вакцины появилась вновь, когда исследователи открыли особый тип антител – нейтрализующие антитела широкого спектра действия. Они сильно мутированы (изменены) по сравнению с обычными антителами и направлены против консервативных участков вируса (то есть таких, которые слабее всего изменяются от поколения к поколению). В исследованиях последних лет было установлено, что они способны нейтрализовать до 98% всех генетических вариантов ВИЧ. Иммунная система в какой-то момент сама начинает стабильно вырабатывать такие антитела, но этот момент наступает через несколько лет после заражения – слишком поздно.

Сотрудники Института аллергии и иммунологии в Ла-Холья и Института Скриппса разработали стратегию вакцинации, которая учит иммунную систему вырабатывать антитела широкого спектра быстро. Чтобы понять, что именно тут имеется в виду, нужно представлять, как вообще иммунные клетки начинают синтезировать антитела против патогена.

Антитела производят В-лимфоциты. При этом сами они могут взаимодействовать с чужеродными молекулами, в том числе и с вирусными белками. У нас постоянно появляются В-клетки с самыми разными рецепторами для распознавания чужаков, так что для любого вируса обязательно найдутся В-клетки, которые  схватят его молекулы. Вирусный материал В-клетки поглощают, преобразуют внутри себя и выставляют наружу на своей поверхности.

Для того, чтобы дело пошло дальше, В-клетка должна пообщаться с Т-клеткой. Т-клетка подходит к В-клетке, распознает ее собственные молекулы и молекулы вирусного материала, который на ней выставлен, и теперь В-клетка получает «добро» на дальнейшую борьбу. (Если взаимодействие между Т- и В-клетками пошло как-то не так, значит, В-клетка до этого что-то сделала неправильно и Т-клетка ее не активирует.)

Теперь В-клетки, получившие разрешение на борьбу с вирусом, пытаются сделать так, чтобы связывать его как можно точнее и прочнее. Они начинают делиться и при каждом делении мутируют, так что у каждой новой В-клетки рецептор слегка меняется, и клетки с новыми рецепторами опять проходят отбор при взаимодействии с Т-клетками.

Если слегка изменившийся рецептор распознает вирус еще лучше, то В-клетка, у которой он получился, продолжает делиться дальше. И лишь после многих раундов такого естественного отбора В-клетки с наилучшими рецепторами начинают продуцировать антитела (которые по строению идентичны рецепторам).

Роберт Эбботт (Robert K. Abbott) и его коллеги предлагают повлиять как раз на процесс отбора. Они исходят из того, что практически у всех людей в иммунной системе присутствует некое количество В-клеток широкого спектра (ранее исследователи установили, что доля таких клеток равна приблизительно одной клетке на миллион). Тогда цель вакцинации – сделать так, чтобы В-клетки широкого спектра отбирались вместо обычных, которые хоть и отшлифованы идеально под определенные вирусные генетические варианты, но очень быстро устаревают.

Сама вакцинация представляет собой многоступенчатую процедуру, в ходе которой в организм вводят вирусоподобные компоненты постепенно изменяющегося состава. Каждая ступень должна приближать иммунную систему к производству заветного типа антител. По выражению одного из исследователей, все происходящее выглядит так, как если бы В-клетки, умеющие распознавать квадраты, учили распознавать круги, но учили их этому с помощью пятиугольников.

На человеке разработанную стратегию не испытывали, пока что эксперименты ограничиваются мышами, и предварительные результаты можно узнать из статьи в Immunity. Говорить о полноценной вакцине против ВИЧ пока еще очень рано, но, по крайней мере, есть надежда, что ее действительно удастся создать.