Если разбудить Т-лимфоциты, сидящие внутри опухоли, они не только уничтожат ее саму, но и найдут другие очаги болезни, рассеянные по организму.

Одна из задач иммунитета – находить и уничтожать раковые клетки, но у него это по разным причинам не всегда получается: с одной стороны, иммунная система сама по себе может быть не очень активной, с другой – у раковых клеток есть множество уловок, которые позволяют им оставаться невидимыми для иммунитета. Поэтому медики и биологи активно ищут способы, чтобы «разбудить» иммунную систему и натравить ее на злокачественные клетки.

Три Т-лимфоцита, окружившие раковую клетку. (Фото: NICHD / Flickr.com)

Т-лимфоцит (слева) и раковая клетка. (Фото: CC MG / Flickr.com)

Один из таких способов – общая стимуляция иммунитета. Другой подход, более тонкий, заключается в том, чтобы подействовать именно на противораковую активность иммунной системы, то есть активировать те молекулярно-клеточные сигналы, которые настраивают иммунные клетки на  уничтожение опухоли.

Есть еще более сложные методы, например, когда у больного берут иммунные клетки, «воспитывают» их в пробирке так, чтобы они узнавали злокачественные клетки конкретной разновидности (те, которые есть у самого больного), а потом вводят обратно в организм; таким образом повышается точность и эффективность иммунного оружия.

Все эти подходы вполне успешно применяются, но у них есть и отрицательные стороны: во-первых, порой случаются неприятные побочные эффекты (слишком сильная реакция «разогретого» иммунитета может повредить здоровым тканям), во-вторых, настройка иммунной системы на врага занимает довольно много времени, да и стоят подобные методы очень недешево.

В этом смысле работа исследователей из Стэнфорда кажется без преувеличения революционной. Мы говорили, что иммунные клетки, а именно Т-лимфоциты, могут распознавать злокачественные клетки и проникать вглубь опухоли, однако опухоль их просто «усыпляет».

Рональд Леви (Ronald Levy) и его коллеги придумали, как «разбудить», то есть реактивировать Т-клетки, чтобы они вспомнили про борьбу с раком. Для этого оказалось достаточно ввести прямо в опухоль смесь двух веществ. Первое – короткие фрагменты ДНК особой структуры, в которых чередуются нуклеотиды цитозин и гуанин (генетические буквы Ц и Г). Дело в том, что такие ДНК из цитозина/гуанина, попав к иммунным клеткам, стимулируют синтез у Т-лимфоцитов поверхностных рецепторов под названием OX40. Они связывают целую группу белков, которые называются факторами некроза опухоли: когда Т-лимфоцит получает через рецептор OX40 такой сигнал, он выделяет порцию других сигнальных белков, понуждая опухолевые клетки к смерти.

Но OX40-рецепторы можно активировать не только факторами некроза опухоли, но и специально сконструированными антителами. Именно такие антитела стали вторым веществом, которое вводили в опухоль. Получалась следующее: короткие куски ДНК заставляли Т-лимфоциты синтезировать как можно больше рецепторов OX40, а антитела связывались с этими рецепторами, поддерживая Т-клетки в бодрствующем противоопухолевом состоянии.

Почему антитела и ДНК вводили прямо в опухоль? Потому что в опухоли сидели те Т-лимфоциты, которые уже знали, как выглядят опухолевые клетки, запомнили их молекулярный портрет – иначе бы они не забрались в опухоль. То есть их не нужно было учить против кого сражаться, их нужно было только «разбудить». Поэтому, строго говоря, новое лекарство нельзя назвать вакциной – настоящие вакцины помогают иммунитету выучить, как будет выглядеть будущая опасность; здесь же иммунитет уже знает, с кем бороться, просто никак не может начать борьбу.

Эксперименты ставили с мышами, которым вживляли срезу две опухоли лимфомы в разные места, имитируя вторичный очаг болезни, возникший как бы в результате метастазирования. При этом лечебную смесь вводили только в одну из них. В статье в Science Translational Medicine говорится, что исчезала не только та опухоль, куда ввели ДНК и антитела, но и вторая. То есть некоторые из проснувшихся Т-клеток покинули одну опухоль и добрались до второй. Иными словами, препарат, введенный локально, действовал глобально, в масштабе всего организма. Действовал притом весьма эффективно: из 90 мышей с опухолями у 87 опухоль исчезла после однократного применения нового средства. У оставшихся трех животных рак вернулся, но потом окончательно исчез после повторной инъекции.

Исследователи проверили свой способ и с другими видами опухолей: с меланомой, раком молочной железы и раком толстой кишки – и результаты оказались те же: активированные Т-клетки истребляли все виды рака. Наконец, в еще одном эксперименте мышам кроме двух лимфомных опухолей пересаживали опухоль толстой кишки, после чего лекарство вводили в одну из лимфом. В результате у мышей исчезали только лимфомные опухоли, а вот кишечная оставалась на месте.

Почему так происходило, вполне понятно: активированные Т-клетки, которые сидели в лимфоме, знали, как выглядит «их» опухоль, но не знали, как выглядит кишечная. То есть эффект оказался очень специфичным, и можно было не бояться, что Т-клетки превысят свои полномочия – раз уж они даже другой рак не трогают. В самом начале мы упоминали про метод, в котором иммунные клетки специально в лаборатории учат распознавать рак. Но здесь, как видим, можно добиться прицельной иммунной атаки без выяснения того, какие молекулярные особенности есть у того или иного вида опухоли и как эти особенности объяснить иммунным клеткам – иммунитет все уже для себя выяснил.

Стоит добавить, что сейчас уже идут клинические испытания нового средства с участием пятнадцати пациентов с лимфомными опухолями; если результаты будут обнадеживающими, очередь дойдет и до других видов рака. В случае сильно развившихся опухолей иммунитет их сам вряд ли сможет «съесть», и их все равно будет нужно удалять хирургическим путем.

Однако и в таких случаях средство для пробуждения иммунитета все равно пригодится: активированные еще до операции иммунные клетки, во-первых, уничтожат метастазы, которые наверняка успели разбрестись по организму, а во-вторых, они истребят те раковые клетки, которые могли остаться после операции.