Гены, появившиеся у древних людей, заставляют стволовые клетки в развивающемся мозге дольше делиться, тем самым увеличивая число будущих нейронов.

Человеческий мозг больше, чем мозг любого другого животного, включая даже наших ближайших эволюционных родственников шимпанзе. (На всякий случай уточним, что имеются в виду не абсолютные размеры, а величина мозга по сравнению со всем телом.) Очевидно, чтобы мозг стал таким большим, должны были произойти какие-то изменения в генах. Действительно, время от времени появляются сообщения о том, что биологи нашли очередной «ген большого мозга», и таких генов накопилось уже порядочно.

Нейроны коры человеческого мозга, полученные в лаборатории из стволовых клеток. (Фото: Suzuki I. et al., Cell 2018)

Слева направо: череп орангутана, гориллы шимпанзе, человека и неандертальца с мозгов внутри. (Иллюстрация: Fiddes I. T. et al, Cell 2018)

На днях в журнале Cell вышло сразу две статьи с описанием трех генов, благодаря которым человеческий мозг смог перерасти мозг других человекообразных приматов. Однако в отличие от большинства работ, посвященных «генам большого мозга», в новых статьях рассказывается еще и о том, как такие гены работают. В обеих статьях речь идет о генетическом семействе NOTCH2NL. Исследователи из Калифорнийского университета в Санта-Крузе выясняли, какие гены управляют развитием коры мозга у человека и макак резуса (опыты ставили на стволовых клетках, которых заставляли превращаться в нейроны коры, формируя так называемый мозговой органоид). В эмбриональном развитии большую роль играют гены NOTCH, которые кодируют сигнальные белки, от которых, в свою очередь, зависит взаимодействия эмбриональных клеток друг с другом. Оказалось, что сигнальные пути NOTCH в человеческих клетках и обезьяньих работают по-разному, и различия здесь обусловлены тем, что у человека работает другие варианты генов NOTCH – те самые NOTCH2NL.

Раньше считалось, что NOTCH2NL – это один ген, когда-то давно отделившийся от семейства NOTCH. Теперь же выяснилось, что NOTCH2NL – не один ген, а три, которые сидят рядом на первой хромосоме. У обезьян есть NOTCH2NL-подобные гены, но они у них нефункциональны. С другой стороны, известно, что работающие версии NOTCH2NL появлялись в геномах других видов людей – у неандертальцев и денисовцев. В конечном счете удалось восстановить следующую картину: около 14 млн лет назад, у общего предка людей, горилл и шимпанзе ген NOTCH2 удвоился – это обычный случай, когда при копировании ДНК какой-то ее кусок копируется лишний раз. Но в случае с NOTCH2 вторая копия оказалась дефектной, неполной. Именно такой дефектный NOTCH2 есть у горилл с шимпанзе.

Потом, спустя 11 млн лет, у предков людей к неработающей копии NOTCH2 добавился необходимый кусок – так появился работающий ген NOTCH2NL. Спустя какое-то время рядом с ним появились еще две его копии, и число генов NOTCH2NL стало равно трем. Когда гены NOTCH2NL пересаживали мышам, кора мозга у животных развивалась сильнее, чем обычно, а когда NOTCH2NL выключали в человеческих стволовых клетках, которые должны были превращаться в нейроны коры, то такие стволовые клетки давали меньше зрелых нейронов.

Другая команда исследователей из Института мозга при Лёвенском католическом университете изучала активность генов в развивающемся мозге человека между седьмой и двадцать первой неделями беременности. В результате удалось найти 35 генов, принадлежащих 24 генетическим семействам, которые работали только у людей. Гены из девяти семейств внедрили мышиным эмбрионам. Один из генов был NOTCH2NLB из семейства NOTCH2NL, и оказалось, что он удерживает нервные стволовые клетки в стволовом состоянии, не давая им превращаться в зрелые нейроны. Пока стволовая клетка остается стволовой, она продолжает делиться – таким образом, ген NOTCH2NLB увеличивал будущее число нейронов. Те же результаты с увеличением числа нейронов получились и в экспериментах с человеческими эмбриональными клетками.

Тут надо отметить, что такой механизм увеличения мозга – за счет повышенной активности стволовых клеток – обсуждают уже давно. Мы, например, как-то рассказывали про другую работу, выполненную специалистами из Калифорнийского университета в Сан-Франциско: они выяснили, что в нашем мозге во время эмбрионального развития есть особые стволовые клетки, которые делятся намного активнее, чем их эволюционные предшественники у других животных. Но сейчас, повторим, удалось показать нечто иное, а именно как связаны гены, молекулярные сигнальные пути и активность стволовых клеток, формирующих мозг. В перспективе же предстоит выяснить, отличаются ли по функциям три копии NOTCH2NL или же они все работают одинаково, и как они взаимодействуют с другими генами, помогающими сделать наш мозг таким большим.