Давление крови на стенки печеночных сосудов заставляет клетки печени активнее делиться.

Чтобы из горстки зародышевых клеток получились полноценная печень, почки, легкие и т. д., эти клетки должны постоянно получать разнообразные сигналы, управляющие их ростом и делением: иногда рост нужно тормозить, иногда – подстегивать. То же самое происходит, когда орган уже вырос и его нужно время от времени подновлять – например, восстанавливать после травмы или заменять отмершие клетки на новые.

(Фото: SectoR_2010 / Depositphotos) 

В случае печени молекулярные сигналы, управляющие ростом органов, идут от так называемых синусоидальных эндотелиальных клеток, которые выстилают печеночные кровеносные сосуды. Но тут возникает другой вопрос: как эти сосудистые клетки понимают, что нужно выбросить очередную порцию ростовых факторов – белков, стимулирующих деление клеток печени?

В статье в Nature сотрудники Дюссельдорфского университета им. Генриха Гейне вместе с коллегами из других научных центров Германии и Финляндии пишут, что ростовые сигналы и рост печени зависят от того, сколько крови прокачивается по ее двум большим сосудам – печеночной артерии и воротной вене. Кровь периодически растягивает их стенки, кроме того, поток крови вызывает касательное напряжения в клетках, которые он омывает.

Чем больше крови идет по сосуду, тем сильнее действуют механическое растяжение и касательное напряжение. Именно механическая сила служит сигналом для синусоидальных эндотелиальных клеток, которые понимают, что нужно расширять как сосуды, так и всю печень, и начинают производить соответствующие регуляторные белки, стимулирующие клеточное деление.

Исследователи попытались выяснить подробности того, что при этом происходит. Эксперименты ставили с мышиными эмбрионами, которых извлекали из беременных самок и дальше уже выращивали в лабораторных условиях. Печень эмбрионов росла в соответствии с тем, как менялся поток крови через нее, и активнее всего клетки делились как раз в тех местах, где поток был интенсивнее. У регуляторных клеток удалось определить два белка, которые отвечали за их механическую чувствительность – это были интегрин β1 и рецептор к эндотелиальному фактору роста.

Белки интегрины прошивают наружную клеточную мембрану, улавливая сигналы из внешней среды. От интегринов зависит многое, от формы самой клетки до деления. Рецептор же, как понятно по его названию, ловит белок под названием эндотелиальный фактор роста (который, в свою очередь, стимулирует развитие сосудов). Однако рецептор, как оказалось, реагирует также и на механические силы, подобно интегрину. Оба вместе они понуждают регуляторные клетки выделять сигналы, понуждающие клетки печени к делению.

Эксперименты ставили не только с эмбрионами, но и с печенью взрослых мышей: в ней усиливали кровоток, либо разбавляя кровь специальным раствором, либо удаляя часть печени, чтобы на оставшуюся часть пришлось больше крови. Результат был тот же: синусоидальные эндотелиальные клетки чувствовали большее механическое напряжение (что, кстати, было видно даже по их меняющейся форме), в них активировались оба вышеупомянутых белка (интегрин и рецептор), после чего клетки начинали активно синтезировать сигналы к делению.

Более того, когда то же самое попытались проделать с человеческими клетками – а в нашей печени тоже есть клетки, которые управляют ее ростом – то снова получалось то же самое: растягивая их, исследователи добивались того, что человеческие клетки начинали активно выделять все те же стимуляторы роста для всей печени. Наконец, последнее: авторы работы оценили размер печени у здоровых людей, и заметили, что у тех, у кого кровяное давление в среднем выше, у тех и печень больше.

Очевидно, действуя на то или иное звено этого молекулярно-клеточного механизма, можно при медицинской необходимости усилить регенерацию печени. Однако пока тут остаются несколько вопросов, которые нужно решить, прежде чем думать о каких-то лечебных методах.

Во-первых, не ясно, как именно должна действовать механическая сила: в каком-то одном направлении, и если да, то в каком; или же клетка прислушивается к равнодействующей всех сил, что на нее действуют.

Во-вторых, нужно все-таки разобраться, почему тот рецептор активируют механические силы – до сих пор считалось, что он включается по иному механизму. Наконец, если мы хотим восстанавливать печень, испорченную по болезни, то нужно понять, не мешают ли такой механической стимуляции разные неприятные вещи вроде воспаления и других иммунных реакций, которые часто сопутствуют травмам и заболеваниям.

По материалам Nature