Исследователи продолжают искать молекулярные механизмы, которые объяснили бы, как образ жизни родителей может влиять на их потомство в нескольких поколениях.

Мы часто слышим о том, что обстоятельства жизни родителей накладывают свою печать на детей и даже внуков. Исследований на эту тему в последнее время появляется всё больше. Один из самых известных примеров – у тех, кому приходилось сильно голодать, дети и внуки будут более предрасположены к диабету и ожирению; влияние голода, распространяющееся через поколения, подтверждают как статистические медицинские исследования, так и эксперименты на животных. Точно так же через поколения может действовать и никотин: совсем недавно мы писали об экспериментах с самцами мышей, которым давали никотин и чьё потомство потом получалось с некоторыми особенностями. Похожие данные есть и про психологический стресс.

(Фото: vi0222 / Depositphotos) 

Возможно, жизненный опыт родителей передаётся потомкам через молекулы некодирующих РНК в сперматозоидах. (Фото: jlee144 / Flickr.com) 

Однако до сих пор не очень понятно, как именно подобные обстоятельства могут влиять на несколько поколений вперёд. Если бы стресс или голод могли менять структуру ДНК, то есть вносить в мутации в последовательности тех или иных генов, то всё было бы просто: например, если из-за стресса появилась мутация в ДНК половых клеток, то от половых клеток она достанется и детям, и внукам. Но стресс и голод – это не ультрафиолет и не радиоактивное излучение, чтобы портить ДНК.

Обычно в таких случаях говорят про эпигенетическую наследственность. Наши гены просто обязаны реагировать на всё, что с нами происходит, и если у нас сильно изменилась диета, одни гены начинают работать сильнее, другие слабее. Существует масса способов управлять генетической активностью, и среди них есть так называемые эпигенетические механизмы. Они изменяют активность генов очень и очень надолго – на годы, на десятки лет, если не на всю жизнь. При этом с последовательностью ДНК ничего не происходит, мутаций в ней не появляется – при эпигенетической регуляции меняется доступность того или иного гена для белков, которые считывают генетическую информацию.

Эпигенетические механизмы есть у многих живых организмов, от растений до человека. Притом удалось заметить, что порой эпигенетическое включение или отключение гена передаётся по наследству. То есть если у кого-то из родителей под действием условий среды эпигенетика отключила некий ген, то этот ген останется отключённым и у потомства – даже если потомство живёт совсем в других условиях. Однако далеко не всегда удаётся подтвердить, что что-то передалось по наследству именно благодаря эпигенетическому механизму, и часто такие неудачи случаются, когда речь идёт о млекопитающих.

Исследователи из Кембриджа экспериментировали с мышами, у которых была разная окраска шерсти: более тёмная, более светлая, или смешанная. Фокус в том, что мыши всех раскрасок могут быть генетически идентичны. А это значит, что цвет шерсти зависит от того, насколько проявляет себя ген.

Рядом с одним из «цветных» генов в ДНК мышей можно найти много мобильных генетических элементов – остатков древних вирусов, которые некогда попали в геном, да так в нём и остались. Хотя они уже не проявляют вирусной активности, они всё же могут влиять на работу генов, которые находятся более-менее рядом с ними. Но чтобы влиять, сами мобильные элементы должны быть тоже активны. И тут вступают в дело эпигенетические механизмы регуляции, а точнее один из них, который состоит в метилировании ДНК. Есть специальные ферменты, которые в соответствии с нуждами клетки навешивают или снимают с определённых участков ДНК метильные группы. Присутствие или отсутствие метильных групп сказывается на активности той ДНК, на которой они сидят. И цвет мышей действительно зависит от метильного эпигенетического узора на ДНК мобильных элементов, управляющих геном окраски шерсти.

Окраска эта вполне отчётливо наследуется: у светлых самок с большей вероятностью рождаются светлые детёныши, у тёмных – тёмные. Если всё дело в эпигенетике, тогда у детёнышей мы должны увидеть тот же метильный регуляторный узор на ДНК, что и у матерей. Однако, как пишут в Cell Энн Фергюсон-Смит (Anne C. Ferguson-Smith) и её коллеги, эпигенетическое наследование здесь проявляется очень слабо. Если взять шесть областей в ДНК, в которых у самки есть какая-то индивидуальная эпигенетическая особенность, то у её детей материнское наследство останется только в одной из этих шести областей, и эффект от такого наследства будет весьма невелик. А отцовский метильный рисунок и вовсе не наследуется.

На самом деле, давно известно, что при формировании половых клеток все метильные метки в их ДНК исчезают. Потом, после оплодотворения, многие из них появляются вновь. Но это касается только тех, которые держат под контролем разные вредные последовательности в геноме – например, многие мобильные элементы наглухо запечатаны метилированием, чтобы они  вдруг не проявили своей вирусной природы и не начали копировать себя по всей ДНК. Однако такая эпигенетическая защита срабатывает всегда и у всех, никакой наследственной индивидуальности тут нет. Если же говорить именно о какой-то эпигенетической особенности, которая могла бы от матери перейти к детям и сформировать у них какой-то материнский признак, то метилирование ДНК тут, видимо, ни при чём.

С другой стороны, мы помним, что метилирование ДНК на самом деле –только один из эпигенетических механизмов регуляции. Действительно, активностью генов можно управлять через белки-гистоны, которые постоянно сопровождают ДНК, то плотно упаковывая её, то распаковывая для работы. У гистонов тоже есть свои модификации, которые сидят на них довольно долго, и определённым образом модифицированный гистон может плотно упаковать кусок ДНК до конца жизни. И есть ещё механизм, связанный с некодирующими РНК – регуляторными нуклеиновыми кислотами, которые не несут информации ни о каком белке, но могут сами влиять на клеточные молекулярно-генетические процессы.

В статье в Molecular Psychiatry исследователи из Кембриджа вместе с коллегами из Цюрихского университета пишут, что за эпигенетическую наследственность могут отвечать именно регуляторные РНК определённого вида. Авторы работы заметили, что состав таких РНК в сперматозоидах меняется после травматического опыта – например, после того, как самцов мышей регулярно заставляли сидеть на открытом месте или в ярко освещённой клетке (грызуны, как мы понимаем, ни открытых мест, ни яркого света не любят).

Когда некодирующие РНК стрессированных самцов вводили в оплодотворённые яйцеклетки (оплодотворённые другими, нестрессированными самцами), то у потомства появлялись характерные посттравматические признаки, начиная от изменений в обмене веществ до изменений в поведении. При этом конкретный эффект зависел от того, какого рода «стрессовые» некодирующие РНК вводили в зародыш: одни делали мышей более рисковыми, другие, наоборот, усиливали в их характере депрессивные черты.

То есть ответа на вопрос, как именно жизненный опыт родителей влияет на детей, пока что нет. Вернее, мы можем более-менее уверенно утверждать, что он явно влияет, однако молекулярные механизмы этого  начинают раскрываться только сейчас.