Молекула, которая не даёт вирусу гриппа проникнуть в клетку, может защитить сразу от многих штаммов вируса.

Против инфекционных болезней мы защищаемся вакцинами: иммунитету предъявляют погибших или полумёртвых возбудителей болезни, или же какие-то характерные молекулы, по которым их можно узнать, и иммунные клетки запоминают, как выглядит возбудитель.

Частицы вируса гриппа под электронным микроскопом. (Фото: Sanofi Pasteur / Flickr.com) 

Гемагглютинин вируса гриппа и молекула JNJ4796, которая препятствует конформационным изменениям в определённом участке (fusion peptide). (Иллюстрация: Maria J. P. van Dongen et al., Science 2019)

Потом, когда вирус или бактерия появятся в организме, иммунные клетки их быстро «вспомнят» и насинтезируют много нужных иммуноглобулинов-антител, которые будут взаимодействовать именно с этим патогеном. Антитела связываются с вирусами и бактериями, а также с инфицированными клетками, на поверхности которых есть белки от вирусов и бактерий, делая их видимыми для иммунных клеток-убийц; кроме того, сами антитела мешают чужеродным молекулам выполнять свои функции. В итоге иммунитет быстро подавит болезнь, не дав ей развернуться в полную силу.

Однако есть такие патогены, к которым до сих пор нет достаточно эффективной вакцины – такой, которую можно было бы ввести один раз и забыть про болезнь на долгие годы. Один из таких патогенов – вирус гриппа. Против вируса гриппа нам приходится вакцинироваться каждый год, и вакцина каждый раз оказывается не та, что была в прошлом году. Все потому, что вирус легко мутирует (мы как-то рассказывали о том, как вирусу гриппа удаётся быть таким изменчивым и почему его изменчивость не вредит ему самому), и тот штамм, который появляется в новом году, в чем-то отличается от прошлогоднего. Но иммунитет-то помнит именно прошлогодний, и потому новый вирус остается отчасти невидимым: те антитела против гриппа, которые иммунная система может начать делать немедленно, настроены против несколько иных вирусных белков, тех, которые были актуальны год назад. Какая именно разновидность гриппа появится в следующий раз, предсказать невозможно, поэтому до сих пор нет универсальной вакцины от «гриппа вообще». Собственно, даже в каждый сезон люди могут болеть разными штаммами гриппа, среди которых будут очень распространённые и не очень распространённые.

В случае гриппа иммунитет настраивают против белка гемагглютинина, с помощью которого вирус взаимодействует с клеткой. Как раз гемагглютинин у гриппа меняется очень сильно. Однако при этом в его молекуле есть очень консервативные участки, которые у разных штаммов выглядят одинаково – если консервативный участок гемагглютинина изменится, вирус не сможет пришвартоваться к клетке и проникнуть в неё. Обычно иммунитет вырабатывает антитела против изменчивых частей гемагглютинина, и такие антитела срабатывают только против одного штамма. Но несколько лет назад у людей обнаружили так называемые антитела широкого спектра действия, которые хватают вирусный белок за консервативные участки, одинаковые у разных штаммов.

Может быть, больным просто давать такие антитела, чтобы они блокировали вирусный белок и не пускали вирус в клетку? Сами по себе антитела очень велики, и их довольно трудно получить. Но на их основе удалось сконструировать намного более мелкий белок, который прилипал к вирусному гемагглютинину в тех же самых консервативных участках, и потому мог работать, подобно настоящим антителам.

Однако и такой маленький белок не очень удобен с медицинской точки зрения: если мы хотим получить какую-то таблетку, которую нужно просто положить в рот и проглотить, то, если действующее вещество в ней будет белком, его просто расщепят пищеварительные ферменты. То есть надо думать, как защитить лекарство от расщепления, чтобы дать ему время всосаться в кровь.

Исследователи из биотехнологических компаний Janssen Pharmaceutical Companies и Института Скриппса поступили иначе – в статье в Science они описывают небелковое вещество, которое связывается с гемагглютинином вируса гриппа в тех же местах и так же сильно, как вышеупомянутые антитела широкого спектра действия. Сложную молекулу из шести колец искали в библиотеке, состоящей из 500 000 химических соединений, среди них отобрали около 9000 подающих надежды, а среди них уже нашли то единственное, что подошло лучше всего.

Соединяясь с гемагглютинином, молекулы JNJ4796 как бы обездвиживают его: чтобы вирус проник в клетку, гемагглютинин должен изменить форму, но, увешанный лекарством, он этого сделать не может. Эксперименты с культурами клеток показали, что JNJ4796 не пускает вирус ни в клетки мыши, ни в клетки человека. Более того, если мышам скармливали JNJ4796, они оставались в живых, несмотря на смертельную дозу вируса. И в опытах с клетками, и в опытах с мышами использовали разные штаммы, так что это вещество можно назвать почти универсальным лекарством от гриппа.

Почти – потому что есть разновидности вируса, против которых JNJ4796 не действует. Например, JNJ4796 не действует на грипп типа «В». Эпидемии гриппа «В» развиваются медленнее и случаются реже, но защищаться от них всё равно нужно. Скорее всего, если JNJ4796 войдёт в клиническую практику, его будут использовать с другими средствами, например, с теми же вакцинами.

По материалам Science.