Экспериментальные средства от рака действуют не так, как представляется их разработчикам.

Раковые клетки отличаются от здоровых молекулярно-генетическим портретом: какие-то гены у раковых клеток работают особенно сильно, и потому у них особенно много каких-то белков, которых в норме должно быть мало. Эти гены и эти белки обеспечивают злокачественным клеткам их злокачественность, и если мы подавим работу какого-нибудь такого белка – например, создадим молекулу, которая будет мешать ему взаимодействовать с другими белками – то тем самым повредим самой раковой клетке. Она перестанет делиться или вообще умрёт, и болезнь сойдёт на нет.

Клетка рака груди. (Фото: Medico Space / Flickr.com) 

Именно такой логики придерживаются разработчики новейших противораковых средств. Однако тут есть риск промахнуться и выбрать не ту мишень для лекарственного препарата. Об этом в статье в Science Translational Medicine пишут исследователи из Лаборатории в Колд-Спринг-Харбор. Изначально они искали гены, активность которых в раковых клетках могла бы сказать о плохом клиническом прогнозе. Но чтобы найти новый «раковый» ген, его нужно сравнивать со старым, то есть с тем, про который хорошо известно, что он нужен злокачественным клеткам.

В качестве такого надёжного старого гена выбрали ген, кодирующий белок MELK – его очень много синтезируют раковые клетки и в самых разных научных работах утверждалось, что MELK очень важен для опухолей. Но когда его ген выключили с помощью метода генетического редактирования, раковые клетки этого почти не почувствовали. И если бы захотели создать лекарство, которое било бы по MELK, то лекарство вряд ли оказалось бы эффективным.

Тогда было решено проверить десять новейших препаратов, которые создавались для того, чтобы блокировать действие «раковых» белков, и которые уже успели протестировать в клинических исследованиях с участием примерно 1000 человек; белкам-мишеням, против которых создавали эти препараты, посвящены более 180 научных публикаций. Экспериментальные лекарства действовали на раковые клетки, однако действовали они не так, как предполагали их разработчики. Те белки-мишени, против которых их создавали, для раковых клеток были не так уж важны. Но тот противораковый эффект, который удавалось наблюдать, был побочным следствием того, что препараты действовали ещё на какие-то молекулы.

Причина такой неточности, по словам авторов работы, заключалась в особенностях методов, с помощью которых ищут подходящие белки-мишени. Обычно, чтобы понять, как клетка отреагирует, если у неё перестанет работать какой-то белок, в неё запускают так называемые интерферирующие РНК – небольшие молекулы рибонуклеиновой кислоты, которые отключают синтез определённого белка.

Проблема этого метода в том, что интерферирующие РНК могут повлиять на синтез ещё на каких-то белков. Если же использовать метод генетического редактирования CRISPR (о котором мы неоднократно писали), то можно отключить только тот ген, который нужно, и никакой другой. Вообще, к точности метода CRISPR тоже есть вопросы, но по сравнению с интерферирующими РНК он действительно работает намного специфичнее.

Выясняя истинные механизмы действия экспериментальных противораковых лекарств, исследователи с помощью CRISPR выключали в раковых клетках мишени, против которых лекарства и создавали. Раковые клетки, подобно вышеописанному случаю с белком MELK, выживали. Но если таким клеткам, лишённым мишени для того или иного лекарства, этот самый препарат всё-таки давали, то он клетки убивал – хотя, повторим, его мишени в ней не было. То есть была какая-то побочная тайная мишень, через которую лекарство всё-таки действовало.

В одном случае исследователям даже удалось такую тайную мишень найти – из-за умения раковых клеток становиться устойчивыми к лекарствам. Клетки обработали очень, очень большим количеством одного из экспериментальных лекарств, так что среди клеток выжили только те, которые приобрели мутацию устойчивости. Мутация же эта оказалась не в том гене, который кодировал предполагаемый белок-мишень, а совсем в другом. И потом, когда в обнаруженную побочную мишень вносили мутацию, которая делала белок нечувствительным к лекарству, то клетки с такой мутацией выживали, несмотря на лекарственный препарат – потому что настоящая мишень ушла из-под удара.

Может возникнуть вопрос, стоит ли из-за всего этого так беспокоиться, ведь противораковые препараты, так или иначе, но действовали. Однако дело в том, что эффективность лекарства зависит от того, насколько точно мы понимаем те процессы, в которые вмешиваемся. Взять ту же лекарственную устойчивость: представим, что мы имеем дело с опухолью, которая стала устойчивой к нашему лекарству, и нам нужно модифицировать лекарственную молекулу, чтобы вернуть ей лечебную силу. Но если мы имеем в виду ложную мишень, то вряд ли мы сможем адекватно изменить наше лекарство – мы только добьёмся, что оно будет в совершенстве связываться с белком, который для опухоли не так уж и важен.

Конечно, не все лекарства от рака бьют не по тем целям; в конце концов, львиную долю среди препаратов здесь занимают уже довольно давно разработанные вещества, которые просто вредят всем активно делящимся клеткам, в том числе и вполне здоровым (и от таких препаратов случаются тяжёлые побочные эффекты). Но поскольку всё движется в сторону всё более и более специфичных противораковых лекарств, нацеленных на строго определённые мишени, то нужно иметь в виду, что такие мишени следует действительно выявлять как можно строже и с помощью как можно более точных молекулярно-генетических методов.