Универсальный механизм позволяет клеткам вовремя активировать гены, которые помогут справиться с недостатком кислорода.

Нет нужды говорить лишний раз про важность кислорода: без него почти все современные живые организмы просто прекратили бы существование. Но уровень кислорода может меняться, и наша потребность в нём тоже может меняться: например, во время отдыха нам его нужно меньше, чем во время тяжёлой физической работы. И поскольку кислород для нас очень и очень важен, у нас должны быть специальные механизмы, которые помогают вовремя почувствовать изменившиеся кислородные условия и приспособиться к ним.

Нобелевские лауреаты, слева направо: Уильям Кэлин-младший, Питер Рэтклифф, Грегг Семенза.

Молекулярный механизм клеточного кислородного чувства: при недостатке кислорода белок HIF-1α активирует в ядре гены гипоксии (1); при нормальном уровне кислорода HIF-1α модифицируют ферменты пролил-гидроксилазы (3), после чего HIF-1α замечает белок VHL (4

Один из таких механизмов каждый может наблюдать непосредственно на собственном примере: физические упражнения заставляют нас чаще дышать. Из-за нагрузки клетки тратят много питательных веществ, которые окисляют кислородом, добывая из них энергию для жизни; уровень кислорода в крови падает, и это чувствуют так называемые каротидные тельца – специальные хеморецепторы в сонной артерии. Они посылают сигнал в дыхательный центр мозга, и в результате учащается ритм дыхания. (За этот механизм в 1938 году дали Нобелевскую премию по физиологии и медицине.) Но есть и другие физиологические и биохимические реакции, включающиеся в ответ на гипоксию. Например, в организме повышается уровень гормона эритропоэтина, который стимулирует формирование эритроцитов. Как мы хорошо знаем, эритроциты содержат гемоглобин, который связывает кислород, так что чем больше эритроцитов, тем больше кислорода из лёгких отправится с кровью к клеткам тела.

Но как сам эритропоэтин чувствует уровень кислорода? Если его становится больше, значит, активнее начинает работать его ген – то есть на гене эритропоэтина активнее работают молекулярные машины, занимающиеся считыванием генетической информации. Один из нынешних лауреатов, Грегг Семенза (Gregg Semenza), обнаружил, что рядом с геном эритропоэтина есть участки ДНК, которые как-то чувствуют понижение уровня кислорода. Поначалу эти участки ДНК, «чувствующие» кислород, изучали у клеток почек, но впоследствии Семенза и ещё один нынешний лауреат, Питер Рэтклифф (Peter Ratcliffe), выяснили, что один и тот же механизм «кислородного чувства» работает в самых разных типах клеток.

К 1995 году Семензе и его коллегам удалось найти и в чистом виде выделить белок, который назвали HIF – hypoxia-inducible factor, или фактор, индуцируемый гипоксией (на самом деле HIF состоит из двух частей, которые называются HIF-1α и ARNT, но про эти подробности мы расскажем в журнальном материале, который появится в следующем номере «Науки и жизни»). Если кислорода для клетки становится мало, то число молекул HIF увеличивается и они связываются с определёнными регуляторными участками ДНК перед геном эритропоэтина и ещё перед множеством генов. HIF работает как транскрипционный фактор: связываясь с регуляторными участками ДНК, он активирует гены, которые помогают адаптироваться клетке и всему организму в целом к недостатку кислорода. Подчеркнём, что речь идёт уже не только об эритропоэтине – HIF активирует очень много генов, числом более трёхсот.

Если же кислорода для клетки достаточно, уровень HIF падает: его расщепляет специальная молекулярная машина под названием протеасома, задача которой – избавлять клетку от ненужных белков. Но как расщепляющая машина понимает, что кислорода достаточно и нужно убавить количество HIF? Здесь ответ нашёл третий лауреат Уильям Кэлин-младший (William Kaelin, Jr.) который изучал болезнь Гиппеля-Линдау – генетическое расстройство, которое заканчивается разными злокачественными опухолями. Ген, из-за мутаций в котором начинается болезнь Гиппеля-Линдау, называется VHL (от von Hippel-Lindau’s disease). Оказалось, что если ген VHL не работает, в клетках начинают слишком сильно работать гипоксические гены – то есть те, которые нужны для адаптации к гипоксии. Стало очевидно, что VHL связан с системой «кислородного чувства», и дальнейшие эксперименты показали, что белок VHL в составе большого белкового комплекса непосредственно взаимодействует с HIF и отправляет его к протеасоме, которая HIF расщепляет.

Но где же тут кислород? В 2001 году Рэтклифф и Кэлин опубликовали по статье, в которых говорилось, что при достаточном количестве кислорода на белке HIF появляются химические модификации, и кислород в этих модификациях непосредственно участвует. И именно в таком модифицированном виде HIF «контачит» с комплексом VHL. Если же кислорода мало, то и никаких модификаций на HIF нет, а значит, он остаётся невидим для расщепляющих ферментов и ему никто не мешает активировать гипоксические гены. Расшифровка механизма клеточного кислородного чувства была закончена.

Поскольку, как уже было сказано, механизм этот оказался универсальным, значение открытия трудно переоценить. Чувство кислорода работает и в напряжённых мышцах, и в растущих кровеносных сосудах, и в иммунной системе, и в эмбрионе, растущем в утробе матери. Соответственно, можно себе представить, что неполадки в этой системе могут привести к самым разным и довольно тяжёлым расстройствам. Мы уже говорили, что один из важных белков системы клеточного кислородного чувства удалось найти при изучении болезнь Гиппеля-Линдау, которая обычно приводит к раку.

Действительно, в опухолях система кислородного чувства работает очень активно, за счёт чего в опухоли, с одной стороны, появляются питающие её кровеносные сосуды, а с другой стороны, раковые клетки перестраивают свой обмен веществ так, чтобы продолжать делиться даже при недостатке кислорода. Без кислородного чувства не обойтись, если мы хотим преодолеть последствия инфаркта или инсульта, и оно также играет большую роль при инфекциях и заживляющих процессах – так что здесь открывается большое поле деятельности для медицинских исследований и фармацевтических компаний.

По материалам Нобелевского комитета.