Большинство патогенных мутаций повышают вероятность заболеть лишь на считанные проценты.

Множество болезней возникают из-за генетических дефектов, и мы часто слышим, что обнаружили очередную мутацию, которая повышает вероятность болезни Альцгеймера, атеросклероза, диабета, того или иного вида рака и пр. Но что значит «повышает вероятность»? Какие тут проценты — 10%, 50%, 80%?

(Иллюстрация: Rost9 / Depositphotos) 

Это задача для медицинских исследований, объединяющих генетические и статистические методы. Нельзя сказать, что таких исследований нет — наоборот, их довольно много и становится всё больше благодаря тому, что методы чтения ДНК становятся всё доступнее, быстрее и дешевле. Ведь в чём здесь суть: нужно сопоставить индивидуальные медицинские истории с наличием или отсутствием конкретных мутаций в тех или иных генах. Однако, по словам исследователей из медицинского центра Маунт-Синай, в подобных исследованиях опасность мутаций часто оказывается переоценённой. Так происходит потому, что либо анализируют небольшое число людей, либо вообще ограничиваются медицинскими историями семей, в которых предрасположенность к тем или иными болезням передаётся по наследству, либо же берут материал для статистической обработки из специализированных клиник, где большинство пациентов страдает от конкретной болезни.

То есть для объективной оценки опасности мутаций нужно взять побольше материала, и брать его нужно из общих баз данных, в которых нет специализации относительно того, какая именно генетическая или медицинская информация в них содержится. Сотрудники центра Маунт-Синай воспользовались двумя такими базами данных; в общей сложности они сравнивали геномы и медицинские истории более 72 тыс. человек, у которых было почти 38 тыс. различных вариантов различных генов. (Разумеется, у одного человека могло быть двадцать генов с отклонениями, причём не обязательно с плохими отклонениями, у другого — пять, у третьего — те же самые пять, но мутации в этих пяти были другие, нежели у второго, и т. д.)

В сумме удалось найти 5360 патогенных мутаций, связанных со 157 заболеваниями. Как и ожидалось, у мутаций была разная пенетрантность — так называют вероятность того, что мутация проявится в физиологии, биохимии, анатомии и пр., то есть вообще в жизни организма. В среднем вероятность того, что мутация доведёт до диагноза, оказалась 6,9%. И риск того, что у человека с мутацией возникнет та или иная болезнь, очень ненамного превышал риск получить ту же болезнь для человека без мутации. При этом некоторые мутации действительно обладают довольно высокой пенетрантностью. Например, в генах BRCA1 и BRCA2 есть очень известные мутации, которые чреваты раком груди — их частота проявления в среднем равна 38%.

Любопытный результат получился в отношении мутаций, которые, как считается, повышают с возрастом вероятность диабета второго типа, а также злокачественных опухолей груди и предстательной железы. У людей старше 70 лет такие мутации проявлялись в диагнозе с вероятностью около 10% — но при этом если взять массу людей старше 20, то пенетрантность мутаций будет 8%. Иными словами, те, кто помоложе, тоже могут ощутить последствия подобных «возрастных» мутаций, хотя и с чуть меньшей вероятностью.

Наконец, анализируя вредоносность некоторых мутаций, следует делать оговорку насчёт этнической принадлежности: в статье на портале JAMA описано более сотни мутаций, которые встречаются преимущественно у людей неевропейского происхождения.

Мы писали и про другие исследования, в которых мутациям, скажем так, понижали вредность. Несколько лет назад в Science была опубликована статья, в которой говорилось, что отсутствие многих генов, считающихся важными, не сказывается на здоровье, а вслед за ней вышла другая, авторы которой пытались понять, почему так получается.