Благодаря работам Барри Шарплесса, Мортена Мелдала и Каролин Бертоцци биохимики теперь могут пришивать биомолекулам светящиеся метки прямо внутри живой клетки.

Молекулы часто изображают в виде разноцветных пластилиновых шариков, соединённых спичками. Шарики — это атомы химических элементов, спички — химические связи, которыми атомы держатся друг за друга внутри молекулы. Чтобы сделать из одной молекулы какую-нибудь другую, например, более сложную, нужно наделать ещё пластилиновых шариков, взять ещё спичек и либо последовательно всё это присоединять, либо собрать сначала отдельные фрагменты будущей молекулы, а затем их присоединить к нашей первой структуре. С реальными, а не пластилино-спичечными молекулами дела обстоят примерно также: химики постепенно «пришивают» к молекуле новые атомы, группы атомов или фрагменты других молекул. Порой для синтеза какого-нибудь лекарственного препарата требуется несколько десятков отдельных химических реакций. В чём же тут проблема, спросите вы? А в том, что чтобы получить, скажем, 1 килограмм целевого вещества, часто нужно взять 100 килограмм и больше исходных химикатов (из которых 99 кило превратится в отходы), а сколько на это дело уйдёт различных растворителей, времени и труда химиков и вовсе страшно представить. Потому что молекулы, как пластилиновые шарики, не хотят скрепляться с кем надо и любят слепляться с кем не надо. Как бы было хорошо, если бы химические реакции шли, как на бумаге — легко, словно по мановению волшебной палочки… Мечтать не вредно, но кто не мечтает, тот и не получает Нобелевскую премию.

Барри Шарплесс (K. Barry Sharpless). Фото: Bengt Oberger/Wikimedia Commons.

Мортен Мелдал (Morten Meldal). Фото: © American Peptide Society.

Каролин Бертоцци (Carolyn R. Bertozzi). Фото: Kuebi/Wikimedia Commons.

В самом конце 1990-х американский химик Барри Шарплесс (K. Barry Sharpless) предложил концепцию «химии-мечты»: список требований к химическим реакциям, которые позволили бы химикам получать желаемые вещества быстро, без лишних усилий, максимально экономичным и экологически безопасным образом. Подобная концепция получила название клик-химии, по аналогии с различными соединениями, где «щёлк — и готово», как те же застёжки фастекс. Но мало предложить, нужно ещё и найти такие реакции. И очень скоро в лабораториях Барри Шарплеса и другого нобелевского лауреата Мортена Мелдала (Morten Meldal) была найдена такая первая ласточка — реакция азид-алкинового циклоприсоединения, катализируемая ионами меди. В чём её суть: если у одной молекулы в структуре есть азидная группа (три последовательно соединённых атома азота), а у другой — алкиновый фрагмент (два атома углерода, соединённых тройной связью), то встретившись, между этими двумя группами, как говорится, пробегает искра, возникает «любовь с первого взгляда» и из них образуется крепкий триазольный цикл, который прочно связывает всё остальное «приданное» этих молекул. А что медь? А медь нужна, чтобы эта реакция прошла быстро и только так, и никак иначе. Клик-щёлк — и две молекулы стали одной, красота. Кстати, для Барри Шарплеса это уже второй химический "Нобель", первую премию он получил совместно с Рёдзи Ноёри и Уильямом Ноулзом за создание хиральных катализаторов.

Естественно, были открыты и другие реакции, претендующие на роль «кликабельных» — какие-то более «клик», какие-то менее «клик», хотя вот эта первая реакция азид-алкинового циклоприсоединения остаётся одной из самых важных реакций этого направления химического синтеза. С помощью неё можно относительно легко собирать сложные молекулы современных лекарств, большие симметричные звёздообразные структуры, ветвящиеся дендримеры и прочие занятные и полезные объекты из очаровывающего мира органической химии. Но у азид-алкинового «клика» есть один недостаток: этой реакции нужна медь в качестве катализатора. А ионы меди — штука крайне неприятная для большинства живых объектов. Тот же медный купорос (сульфат меди) используется в качестве антисептика, а принятый внутрь он приводит к тяжёлым отравлениям. Так что же делать, если нам, к примеру, хочется «прищёлкнуть» какую-нибудь светящуюся молекулу к какому-нибудь интересному белку и в реальном времени понаблюдать в микроскоп, как по клетке плавает этот белок? Для этого нужно изобрести биоортогональную химию, как это сделала третий нобелевский лауреат Каролин Бертоцци (Carolyn R. Bertozzi).

Смысл биоортогональности (или, если угодно, биоперпендикулярности) заключается в том, чтобы внутри или снаружи клетки проводить химические реакции так, чтобы клетка их никак не почувствовала, чтобы никак не нарушалась клеточная биохимия. То есть что-то вроде другого химического «измерения». И группе Бертоцци удалось найти такой вариант самой любимой клик-реакции клик-химиков — азид-алкинового циклоприсоеднения, который не требовал участия ядовитой для биохимии меди. Для этого потребовалось алкиновый фрагмент «запихнуть» внутрь восьмичленного углеродного цикла. Это делает алкиновый фрагмент более напряжённым, как бы слегка надламывая его, в результате он вступает в клик-реакцию с азидом без всяких катализаторов. А что самое важное — биохимия клетки «не видит» таких клик-реагентов, они не вступают в реакцию с другими биомолекулами, не нарушают клеточные процессы.

Эта и другие биоортогональные реакции стали новым мощным инструментом для биологов. Они позволили быстро и эффективно пришивать белкам разные метки, например, флюоресцирующие, изучать, как в живых организмах «путешествуют» лекарственные средства, смотреть, какие молекулы сидят в клетках на поверхности и многое другое.

«Инструментарий» клик-химии, а именно список клик-реакции, уверенно растёт — это довольно молодое направление науки, которому только-только исполнилось двадцать лет. Так что вполне возможно, что самые «громкие» клики у химиков ещё впереди.