Лабораторные мыши передали эпигенетическое ожирение и повышенный холестерин своим праправнукам.

Мы часто слышим о том, что активность генов регулируется эпигенетическими механизмами. Суть их в том, что ген можно надолго включить или выключить, не меняя последовательности генетических букв, не меняя последовательности ДНК — потому такая долговременная регуляция и называется эпи- (то есть сверх-) генетической. Эпигенетические механизмы подгоняют работу генов под условия среды обитания, но, опять же, под такие условия, которые действуют долго. То есть одно дело, когда мы съели одно пирожное и у нас в крови сразу повысился уровень сахара, и теперь клетки тела должны этот сахар поглотить. И другое дело, когда мы такие пирожные съедаем по три штуки на каждый завтрак, обед и ужин — это будет, безусловно, долговременное «условие среды». Эпигенетические изменения не всегда идут на пользу, особенно, когда условия среды оказываются не очень хорошими. Считается, что многие хронические заболевания, вплоть до онкологических, подкреплены эпигенетическими аномалиями.

Схематическое представление эпигенетического метилирования: метильные группы в виде светящихся шариков сидят на двух азотистых основаниях ДНК. (Иллюстрация: Christoph Bock, Max Planck Institute for Informatics / Wikipedia)

Эпигенетических механизмов есть разные виды, и один из самых известных — это метилирование ДНК. Специальные ферменты прикрепляют химические метильные группы к азотистым основаниям (то есть генетическим буквам) в ДНК, стоящим в определённых последовательностях. Обычно с метилированного гена трудно считывать информацию, то есть модифицированный ген засыпает и надолго. Однако в какой-то момент стали появляться сообщения, что эпигенетические метильные метки могут действовать даже дольше, чем могли рассчитывать — на протяжении нескольких поколений. То есть узор эпигенетических модификаций, возникнув у родителей, влияет на активность генов у их детей. Так исследователи заговорили об эпигенетической наследственности.

Эпигенетические механизмы работают у разных живых существ, в том числе, например, у растений и круглых червей. Но с растениями и круглыми червями идея эпигенетической наследственности никого не смутила, потому что у них можно хорошо увидеть, как эти метки переходят от родителей через половые клетки к потомкам. У зверей же есть одна проблема: клетки, которые дают начало сперматозоидам и яйцеклеткам, несколько раз очищают свою ДНК от метильных меток. Очищение происходит не на сто процентов, но, тем не менее, у многих были большие сомнения, что эпигенетические приобретения родителей могут пройти сквозь такую чистку.

На самом деле, тут есть один нюанс: многие метильные метки на ДНК после оплодотворения появляются вновь. Но это касается только тех меток, которые держат под контролем разные вредные последовательности в геноме. Например, многие «прыгающие гены» каждый раз наглухо запечатываются метилированием, чтобы они начали копировать себя по всей ДНК, портя белок-кодирующие и регуляторные последовательности. Однако такая эпигенетическая защита срабатывает всегда и у всех, никакой наследственной индивидуальности в этом нет. Если же говорить об эпигенетической наследственности, то речь о другом — об индивидуальной особенности, которая эпигенетическим путём перешла от конкретных родителей к конкретным детям.

Есть много сообщений о том, что подобные особенности действительно переходят от родителей к детям. Так, мы писали, что никотин может эпигенетически влиять на несколько поколений, и что те же эпигенетические механизмы обуславливают повышенную вероятность диабета у детей и внуков, которые произошли от голодавших предков. В подобных исследованиях обычно обсуждают сходство узора эпигенетических меток у разных предков и потомков.

Но, вероятно, наиболее надёжный эксперимент на тему наследования эпигенетического метилирования описан в статье, которая недавно вышла в Cell. Сотрудники Института Солка не вынуждали мышей питаться определёнными продуктами или пить никотиновую воду, нет; метильные метки навесили на ДНК не экологическими методами, а молекулярно-генетическими. Мы много рассказывали про генетический редактор CRISPR/Cas-9, который позволяет вводить нужные поправки в генетический текст. Однако у CRISPR/Cas-9 есть варианты, которые позволяют делать не только генетические, но и эпигенетические модификации. Исследователи взяли мышиные эмбриональные клетки (без каких-либо метильных меток, как это обычно и бывает) и пометили в них метильными группами два гена, связанных с обменом веществ: отключая их, можно было спровоцировать у мышей ожирение и повышенный холестерин. Работая (эпи)генетическим редактором, можно было быть уверенными в том, что модификации попадут в конкретные нужные гены.

Эмбриональные клетки с эпигенетическими модификациями ввели в мышиные зародыши, находившиеся на одной из самых ранних стадий развития, когда весь зародыш состоит всего из нескольких клеток. После всех манипуляций мышиные зародыши, в которых теперь часть клеток метилированными генами, пересаживали для вынашивания самкам мышей. На свет появлялись детёныши, у которых к десятимесячному возрасту появлялись проблемы с обменом веществ: они толстели и у них повышался уровень холестерина в крови. Это означало, что эпигенетические модификации у них сработали.

Их скрещивали с самцами и самками, которым никаких модификаций не делали. На свет появлялось следующее поколение, среди которых были особи с эпигенетически модифицированной парой генов и с соответствующими проблемами с обменом веществ. Потом всё повторяли ещё раз и ещё раз — и в итоге исследователи получили четыре поколения мышей с эпигенетическими метками, которые они сами и ввели их предкам. Эти метки передавались как от матерей, так и от отцов; гены под метками не работали, а сами мыши демонстрировали метаболическое нездоровье. Может быть, метильные метки могут передаваться и дальше, но исследователи остановились пока на четырёх поколениях.

То, что эксперимент ставили с молекулярно-генетическим редактором, отдельными клетками и зародышами, не полагаясь на «условия среды», служит более надёжным доказательством того, что специфическое эпигенетическое метилирование действительно может переходить по наследству. С большой вероятностью то же самое происходит у человека — подобные молекулярные процессы слишком фундаментальны, чтобы отличаться в пределах класса животных, хотя всё равно нужны какие-нибудь «человеческие» подтверждающие исследования. Однако пока по-прежнему неясно, каким образом клетки запоминают места для такого метилирования, чтобы потом восстановить на них метильные группы — после того, напомним, как все метильные группы будут счищены при созревании половых клеток.

Кроме эпигенетического механизма, связанного с метилированием ДНК, есть и другие, связанные с модификациями белков-упаковщиков ДНК и с небольшими регуляторными РНК. Возможно, что для этих механизмов потенциальную наследуемость смогут проверить столь же наглядно.