В масштабном генетическом сравнении разных видов рака стали видны индивидуальные свойства метастазных опухолей, проявляющиеся как в лекарственной устойчивости, так и в умении избегать иммунных атак.

Мы привыкли, что разнообразные свойства злокачественных клеток объясняются их разнообразными мутациями. Как-то мы писали, что, например, в трёхсантиметровой печёночной опухоли может быть едва ли не сто тысяч разных дефектов в ДНК. Эти дефекты по-разному распределены по клеткам, но, так или иначе, среди них вполне могут найтись и те, которые из-за мутаций устойчивы к одному виду терапии, и те, которые устойчивы к другому виду терапии, и те, которые склонны отрываться от опухоли и уходить в метастатическое странствие. Собственно, когда опухоль начинают лечить, она специально начинает хуже ремонтировать свою ДНК — таким образом раковые клетки быстро получат много новых мутаций, среди которых, конечно, будет много вредных, но будут и полезные, помогающие пережить терапию.

Клетки рака поджелудочной железы; синим окрашены клеточные ядра, красным — наружные клеточные мембраны. (Фото: NIH Image Gallery / Flickr.com) 

При этом время от времени мы видим сообщения о том, что опухоли проявляют свои зловредные свойства без дополнительных мутаций. То есть какие-то исходные раковые мутации в злокачественных клетках есть, но лекарствам они порой сопротивляются без новых изменений в ДНК. И даже для метастазов нужны не столько новые мутации, сколько ослабление иммунной защиты, а так-то для расселения на новые места у раковых клеток уже всё есть. Но тут, как выяснили сотрудники Медицинского фонда Хартвига и Утрехтского университета, всё зависит от конкретной опухоли. В двух статьях в Nature и Nature Genetics исследователи опубликовали результаты сравнения первичных опухолей и тех, которые выросли из метастазов; образцы, взятые более чем у 7 тыс. человек, относились к семидесяти одному виду рака.

По сути, это одна из работ по молекулярной систематике мутаций, которых в последнее время появляется довольно много. Сравнением мутаций в первичных и метастазных опухолях занимались и раньше. Однако поиски мутаций, поиски сходств и различий между первичными и метастазными опухолями до сих пор делали методами, которые в чём-то отличались друг от друга, начиная от выделения опухолевых клеток и заканчивая алгоритмами, сравнивающими прочитанные последовательности ДНК. У исследователей, которые пользовались разными методами, на это были свои резоны, но в таких случаях всегда есть вероятность, что то, что удалось увидеть одним методом, другой метод пропустит, и наоборот. Поэтому ценность новых результатов в том, что огромную массу опухолей обработали одними и теми же аналитическими инструментами. И сейчас многие прежние выводы получили ещё одно, более надёжное подтверждение.

Один из главных результатов мы назвали: при метастазировании опухоль не обязательно должна заиметь какие-то новые мутации, всё зависит от того, о какой опухоли речь. Например, в случае рака поджелудочной железы мутационные отличия между первичной опухолью и вторичной (то есть образовавшейся в результате метастазирования) практически ничтожны. А вот вторичные опухоли, произошедшие от рака предстательной железы, или рака щитовидной железы, или некоторых форм рака груди, довольно заметно отличаются в генетическом смысле от первичной опухоли. В то же время нельзя сказать, что метастазы приобретают некие генетические особенности, которых не бывает в первичных опухолях. Речь идёт о том, что в генетическом портрете вторичной опухоли сильнее выделяются (если выделяются) некие черты, которые были затушёваны в первичной. И, конечно, в метастазных опухолях остаётся много генетических следов, указывающих на борьбу с лекарствами — всё-таки метастазные клетки обычно выходят из опухоли, которую уже пытались чем-то лечить. При этом сейчас удалось обнаружить генетические изменения, которые явно связаны с лекарственной устойчивостью опухолей, но которые до сих не попадали в поле зрения исследователей.

Другой блок результатов связан с ускользанием раковых клеток от иммунитета. Как известно, иммунитет должен ловить и уничтожать раковые клетки, но им удаётся как-то его обманывать. Из-за того, что раковые клетки становятся невидимыми для иммунной системы, неэффективно срабатывают методы иммунотерапии. И тут тоже в дело вступают генетические особенности злокачественных клеток.

С некоторыми видами рака редко у каких пациентов удаётся найти выраженные антииммунные особенности в злокачественных клетках. А с некоторыми наоборот: например, при раке шейки матки такие особенности обнаруживаются у половины больных. Если говорить о первичных опухолях и метастазных, то между ними почти нет отличий в умении избегать внимания иммунной системы.

Если первичная опухоль хорошо скрывалась от иммунитета, то и её метастазы тоже будут хорошо скрываться, а если она скрывалась плохо, то и метастазам придётся испытывать частые иммунные атаки. При этом умение скрываться от иммунитета пропорционально общей мутированности опухоли: если в ней вообще очень много мутаций, то с большой вероятностью она будет абсолютно невидима для иммунной системы. Если же мутаций в опухоли в целом мало, то иммунитет будет довольно часто замечать опухолевые клетки (хотя то, что опухоль всё-таки появилась, говорит о том, что какие-то антииммунные трюки у неё есть).

Всё это лишний раз указывает на большое разнообразие опухолей и необходимость тщательного молекулярно-генетического анализа в каждом отдельном случае. К счастью, анализ ДНК становится дешевле год от года, и, вероятно, в скором времени для каждого онкобольного начнут составлять индивидуальные схемы лечения, опирающиеся на генетический портрет его опухоли, хоть первичной, хоть вторичной.