В традиционном дайджесте конца года мы бегло вспоминаем, что в течение года казалось нам более или менее важным в биологии и медицине: от опухолей, которые питаются мыслями, до споров о том, как выглядели первые животные на земле, от обморочных нервов между сердцем и мозгом до получеловеческой почки, выращенной в свинье.

Биологи в 2023 году занимались известно чем: рак, избыточный вес и диабет, стволовые клетки и мозг, гены и геномы – большие темы в науке остаются неизменными из года в год, и биология не исключение. (Биологию мы понимаем в широком смысле – к биологии относятся и вопросы памяти, и сравнительная анатомия динозавров, и методы лечения сердечной аритмии.) Исследований в больших научных направлениях каждый год выходит огромное количество. Самые-самые, на наш взгляд, значимые мы вспомним на страницах журнала, а сейчас просто пробежимся по тем исследованиям, которые пусть и не тянут на «событие года», но всё-таки выглядят достаточно примечательными, чтобы про них не забывать.

Хромосомы из клетки человеческого рака груди. Клетка была с исключительной хромосомной аномалией – число хромосом, вместо положенных сорока шести, дошло у неё примерно до четырёхсот. (Фото: Italy in US / Flickr.com)

Благодаря работе, опубликованной в летом в Science, мы теперь лучше понимаем, зачем раковым клеткам лишние хромосомы. Это известная особенность злокачественных опухолей, но притом не всегда понятно, на пользу ли им идут хромосомные аномалии или во вред. На примере трёх разных опухолей – меланомы, рака яичников и рака желудка – удалось показать, что некоторые лишние хромосомы подстёгивают деление злокачественных клеток, но одновременно делают их уязвимее перед лекарствами. Особое влияние на вероятность рака есть у половой Y-хромосомы. Известно, что ряд злокачественных опухолей встречается у мужчин чаще, чем у женщин, однако с «игреком» не всё так однозначно, как может показаться на первый взгляд – в зависимости от вида злокачественной опухоли, Y-хромосома может как помогать ей, так и сдерживать её.

Одна из самых неприятных особенностей раковых опухолей – это их склонность к метастазированию. В мае прошлого года в Nature и Nature Genetics были опубликованы две масштабные работы, которые систематизировали генетические особенности метастазов различных опухолей. В масштабном генетическом сравнении разных видов рака стали видны индивидуальные свойства вторичных опухолей, проявляющиеся как в лекарственной устойчивости, так и в умении избегать иммунных атак. При этом метастазы не единственный способ, которым рак способен вредить другим тканям и органам.

Опухолевые клетки, как и все остальные, способны рассылать по телу молекулярные посылки, только посылки эти ничего хорошего не несут – добравшись, к примеру, до печени, они меняют её биохимию, заставляя печень накапливать много жира. Также в прошлом году вышло продолжение сериала про опухоли мозга, которые, образно говоря, растут от мыслей (на сегодняшний день есть уже несколько исследований о том, что клетки глиом извлекают пользу из нейронных импульсов). Другой нейробиологический фактор, играющий на руку злокачественным опухолям, причём самым разным, это стресс: нервы, которые реагируют на стресс, утомляют лимфоциты, заставляя их забыть о борьбе с раковыми клетками.

Рак изучают, чтобы найти у него слабые места и придумать новые методы лечения. Слабые места у него порой оказываются неожиданные: например, перед Новым годом мы узнали, что злокачественные клетки не любят горькое, и поэтому их можно убить лидокаином. Что до методов лечения, то тут изощрённые молекулярные хитрости соседствуют с исследованиями старых добрых витаминов, аспирина и лекарства от насморка, у которых вдруг обнаруживаются противораковые свойства.

Молочные продукты – один из главных источников транс-вакценовой кислоты. (Фото: rodeopix / Pixabay.com)

Есть такие свойства и у транс-вакценовой жирной кислоты, что говорит о том, что не все трансжиры абсолютно вредны. И раз мы сказали «жиры», надо сказать пару слов про диабет и ожирение. Женское ожирение может зависеть от того, насколько хорошо сердечные клетки чувствуют эстроген – по крайней мере, об этом говорят результаты экспериментов на мышах. Точно так же эксперименты на мышах говорят о том, что один из иммунных белков довольно эффективно защищает женский организм от ожирения. Вероятность диабета и ожирения можно снизить с помощью того же аспирина, голубики, чёрного чая, или просто сократив потребление сахара так, чтобы есть его не больше шести чайных ложек в день (и это уже результаты, опирающиеся на медицинскую статистику). Если же диабет уже случился, его осложнения можно смягчить с помощью некоторых аминокислот (снова «мышиные» результаты). В целом в случае диабета, как и в случае онкозаболеваний, методы терапии варьируют в диапазоне от виртуозных клеточных технологий до лечебных паразитических червей (звучит странно, но это работает).

Ковид не даёт забыть о себе, но кроме него, есть ведь и другие инфекционные болезни, вирусные и не вирусные, с которыми пытается бороться наш иммунитет. В декабре мы узнали, как внутриклеточным паразитам удаётся избегать удара со стороны клеточных защитных систем – дело в том, что, проникая в клетку, они слишком сильно давят на клеточную мембрану, тем самым предотвращая включение защитной «сигнализации». Однако если вирус столкнётся с повышенным уровнем защиты от самого себя, он не уйдёт из клетки, но заснёт в ней на долгие годы. Точно так же в клетках могут спать бактериальные инфекции, которые просыпаются при медицинском вмешательстве – именно такие проснувшиеся бактерии могут быть причиной больничных инфекций.

Во время болезни мы худеем, причём иногда похудение превращается в опасное истощение. Одна из причин этого состоит в том, что иммунные клетки во время болезни «выедают» калории из жировой ткани и мышц. А простудный туман в голове (который появляется не только при обычной простуде, но и при гриппе, и при ковиде) возникает из-за того, что нервы в глотке чувствуют молекулярные сигналы больных клеток и сообщают мозгу об инфекции.

Человеческий В-лимфоцит под электронным микроскопом. У В-лимфоцитов есть свои адреналиновые рецепторы; адреналин стимулирует выработку антител, но делает их менее разнообразными. (Фото: NIAID / Wikipedia)

Некоторые люди в силу особенностей генов и иммунитета могут быть чрезвычайно устойчивы к инфекциям (как, например, устойчивы к ВИЧ обладатели некоторых вариантов гена CHD1L, кодирующего фермент, который помогает ремонтировать повреждённую ДНК). Но если нет уверенности в том, что у тебя есть всё необходимое для противостояния инфекции, лучше помочь себе вакциной. Правда, эффективность вакцин зависит от разных факторов, от генетических до психологических. Иногда от вакцин бывает незапланированная польза: например, у пожилых людей, привитых против некоторых вирусных и бактериальных заболеваний, болезнь Альцгеймера начинается реже. Кстати, от болезни Альцгеймера, как от ВИЧ, могут защищать некоторые мутации; про одну из таких мутаций мы писали прошлой весной. И раз уж мы заговорили о болезни Альцгеймера, стоит вспомнить, что, по некоторым данным, нейродегенеративные болезни отчасти связаны с вирусами, хотя не вполне понятно, насколько сильна связь между ними, и где причина, а где следствие. Эффективно лечить «нейродегенеративки» пока не получается, хотя тут есть несомненные лабораторные успехи: так, у мышей удалось остановить болезнь Паркинсона, простимулировав в больных нейронах уборку клеточного мусора.

С нейродегенеративными болезнями мы забрались в мозг. А мозг – это и восприятие окружающего мира и собственного тела, и сознание, и память, и обучение, и депрессия, и многое другое. Если говорить о восприятии, то стоит вспомнить исследования о том, что наш мозг слушает тишину так же, как он слушает звуки, измеряет тепло отдельно от холода, по-разному оценивает большие и малые количества, и не замечает привычные вещи, потому что и так видит их внутри самого себя. Ещё между мозгом и сердцем нашли нейронный мост, отключающий сознание (да и в целом мозг внимательно прислушивается к сердцу, впадая в тревогу, когда сердце начинает слишком сильно биться). А если иметь в виду цельность физического «я», то цельность эта, как было сказано в летней статье в Neuron, зависит от зоны коры под названием предклинье.

Таламус, или зрительные бугры, в мозге человека. Иллюстрация: Biology Dictionary

В прошлом году появились новые подробности того, как кратковременная память превращается в долговременную: добавились новые нейронные пути через зрительные бугры, и новые нейропсихологические механизмы, определяющие, какие сведения достойны долговременного хранения. Кроме того, мы всё больше узнаём о том, как память может зависеть от процессов, которые, казалось бы, не имеют к ней никакого отношения: так, прошлой весной мы писали, что обучение новым движениями зависит от служебных клеток мозга, а летом рассказывали, что память зависит от дыхания. Кстати, об обучении – его традиционно связывают с наградой, однако в реальности мы далеко не всегда учимся ради непосредственного вознаграждения. В августовской статье в Nature подробно рассказывалось, как постоянные колебания нейромедиаторов помогают мозгу учиться даже тогда, когда его никто не поощряет. Один из этих нейромедиаторов – дофамин, но его функции не ограничиваются обучением и мотивацией: изменения в уровне дофамина влияют на поведение в целом, делая его одновременно более разнообразным и более привычным.

Про депрессию мы узнали, что её вероятность зависит от уровня нейростероидов в мозге и от социальных перипетий (в этом исследовании не всё так просто, как кажется на первый взгляд), и что глубину депрессии можно оценить по анализу крови. Впрочем, все эти работы были выполнены на животных. В клинических же экспериментах удалось выяснить, как с депрессией помогает справиться электрошок (а он против неё действительно помогает).

Говоря о мозге, нельзя не вспомнить про различные имплантаты и нейроинтерфейсы, которые возвращают подвижность и речь тем, кто их утратил из-за различных травм и болезней. Нейрокомпьютерные алгоритмы вернули внятную речь двум женщинам, которые не могли нормально говорить из-за инсульта и бокового амиотрофического склероза; спинномозговые имплантаты помогли вернуть контроль над парализованными ногами и руками, а искусственную руку усовершенствовали настолько, что она стала двигаться почти как настоящая. Нельзя не вспомнить и про мозговые электроимплантаты, которые помогли вернуть память и внимание больным, много лет страдавшим от когнитивных нарушений, возникших после мозговых травм.

Бионическому протезу руки усовершенствовали соединение с человеком. Фото: Ortiz-Catalan et al. Science Robotics, 2023

И рак, с которого мы начинали, и диабет, и нейродегенеративные болезни – это во многом возрастные патологии, то есть их вероятность повышается по мере старения. Старение определяет продолжительность жизни. Говоря о старении, нельзя не вспомнить про стволовые клетки и вообще про внутриклеточные процессы, потому что именно разнообразные молекулярно-клеточные неполадки ускоряют старение. Что у нас в связи с этим было интересного? Известно, что с возрастом у нас накапливаются мутации, но не все мутации обязательно вредны. Прошлой весной в Science была опубликован атлас здоровых (или, точнее говоря, нейтральных, или условно-безвредных) мутаций, которые возникают у всех людей, независимо от индивидуальных особенностей и конкретных жизненных обстоятельств. Вместе с тем старение вообще необязательно происходит из-за мутаций – у него есть эпигенетические механизмы, и год назад в Cell появилась работа, в которой утверждалось, что эпигенетические часы старения вообще не зависят от того, сколько мутаций накопилось в ДНК. Но те же эпигенетические часы обращаются вспять, когда исчезают неприятные жизненные обстоятельства – то есть можно сказать, что старость проходит вместе со стрессом.

Тело в целом стареет неравномерно. С помощью специального анализа крови можно выяснить, какой орган обогнал наш паспортный возраст, и каких последствий от этого можно ждать. И, конечно, возникает вопрос, как замедлить старение и продлить жизнь. Можно попробовать подавить фоновое иммунное воспаление, которое плохо сказывается на стволовых клетках, обновляющих наши ткани. Можно использовать чувство голода и неприятные запахи (во всяком случае, с мухами и червями эти средства работают). Можно простимулировать холодом клеточные мусороуборочные системы. Можно замедлить скорость чтения генов. Можно просто включить фермент теломеразу – её изучают давно, но особенность экспериментов, о которых мы рассказывали прошлой весной, состоит в том, что теломеразу можно включить только в кишечнике, а омолодится в результате весь организм. Можно использовать секреты знаменитых голых землекопов: в сентябре в Nature вышла статья о том, что ген голых землекопов продлил жизнь мышам.

Скульптура голого землекопа в зоопарке Сингапура. Голые землекопы – одни из самых известных долгожителей среди животных. (Фото: Jordan Rockerbie / Flickr.com)

И есть ещё стволовые клетки, которые активно изучают, и не просто изучают, но и пытаются применять в клинической практике. Например, их используют против рассеянного склероза, и отчасти успешно. Вообще же в связи со стволовыми клетками обычно речь идёт об их перепрограммировании в другие типы клеток и выращивании из них разных органов. Можно вспомнить и мышь с рогами, и мышь двух отцов (она родилась из яйцеклетки, которую получили от самца посредством специальных клеточно-стволовых манипуляций), и искусственные обезьяньи эмбрионы, и получеловеческую почку, выращенную в свинье.

Клеточно-стволовые методы идут рука об руку с генетическими модификациями – часто стволовые клетки, из которых хотят слепить лабораторный эмбрион или химерный орган, получают в свой геном какие-то мутации, а то и целые гены. Главный генетический редактор сейчас – CRISPR-Cas9, но кроме него, есть и другие молекулярно-генетические методы. Подробно о них мы говорить не будем, перечислим только запомнившиеся результаты, в которых генетические модификации играли главную роль. Это свиная почка, которая прижилась в макаках, и куры, переставшие болеть птичьим гриппом; обезьяны, у которых алкоголизм вылечили генетической терапией; кошки, стерилизованные генной инженерией; звериные антитела, укрепляющие иммунитет растений; и генетически модифицированные шелковичные черви, делающие паутину, которая в шесть раз прочнее кевлара. Про мышей с геном землекопов мы говорили выше; стоит ещё добавить дрожжи, которым сделали наполовину синтетический геном – более стабильный, чем натуральный, и избавленный от генетического мусора.

Почкующиеся клетки дрожжей с полусинтетическим геномом. Фото: Zhao et al., Cell, 2023

Гены меняются не только благодаря усилиям биотехнологов. В ДНК появляются естественные мутации, которые, например, помогают живому существу выжить в непростой меняющейся среде. Или, наоборот, мутации оказываются таковы, что существо отправляется в мир иной, не успев даже оставить потомства. Это влияет на состояние популяции и вида в целом. Гены меняются, виды меняются – в общем, происходит эволюция. Сравнивая гены разных видов, можно узнать массу интересного о том, что происходило с земной жизнью миллионы лет назад и что с ней происходит сейчас. Хотя справедливости ради надо сказать, что одного генетического анализа часто бывает мало – нужны ископаемые остатки, нужны тщательные атомические, клеточные и пр. исследования современных организмов, наконец, нужны эксперименты.

Из эволюционных исследований стоит вспомнить майскую статью в Nature, в которой первых животных уподобляют гребневикам. Другая точка зрения состоит в том, что первые животные были похожи на губок. Дискуссия между «гребневиковцами» и «губкопоклонниками» длится уже давно, и мы про неё неоднократно писали; сейчас в пользу гребневиков появились весомые генетические аргументы. Кстати, у тех же гребневиков в прошлом году описали удивительные нейроны, которые соединяются друг с другом безо всяких синапсов, а просто переходя отростками один в другой.

Гребневик. Фото: Jeff / Flickr.com

Одна из самых больших загадок в эволюции – это появление многоклеточности. И тут исследователям на помощь приходят эксперименты: в прошлом году мы рассказывали, что обычные дрожжи можно довести до прочной многоклеточной колонии, которая будет видна невооружённым глазом, причём для этого требуется не так уж много времени, всего три тысячи поколений (действительно немного, учитывая скорость размножения дрожжей). Первые многоклеточные не обязательно были похожи на дрожжи, но по «многоклеточным» дрожжам можно представить, что тогда происходило. Другая загадка – массовые вымирания, случавшиеся на земле несколько раз. Их объясняют разными причинами, и для каждой находят свои аргументы. Относительно вымирания динозавров конкурируют астероидная и вулканическая гипотезы; и осенью мы рассказывали об очередной работе, согласно которой для вымирания древних ящеров хватило бы одних вулканов. Кстати, предки современных людей едва избежали участи динозавров – во всяком случае, об этом говорят результаты геномных исследований современных людей.

Многие гены, объединённые общим происхождением, выполняют схожие функции у разных организмов, даже если их владельцы эволюционно отстоят друг от друга довольно далеко. Так, у людей, крыс и рыб есть несколько схожих «генов стресса» – хронический стресс одинаково влияет на их активность. А масштабное сравнение генов приматов показало, что в геноме современных людей от древних обезьян осталось больше, чем принято считать. Но общие гены – это не всегда те, что остались от общих предков. Иногда гены скачут от одного вида к другому «по горизонтали», в результате природных генно-инженерных событий. Таким способом бактерии передали грибам компоненты генетического редактора, черви-волосатики украли гены богомолов, а позвоночные животные обзавелись бактериальным геном, который впоследствии приспособили для зрения.

Несмотря на то, что геном человека наконец полностью прочитан, мы до сих пор выясняем, сколько генов – или, точнее, участков ДНК – контролируют тот или иной признак. Часто оказывается, что даже простые на первый взгляд признаки управляются сотнями разных генетических последовательностей. Так, в человеческом геноме нашлось сто сорок пять зон, которые влияют на соотношения размеров костей, а цветом кожи, волос и глаз управляют сто шестьдесят девять генов.

На этом мы, пожалуй, остановимся. Ещё раз скажем, что о некоторых особенно значимых исследованиях прошлого года мы будем рассказывать в ближайших номерах журнала. Но, кроме того, есть ещё разные открытия, которые и слишком значимыми не назовёшь, и которые всё же хочется вспомнить. Их мы отложим на грядущие выходные: это будут очередные «фантастические твари», любопытные факты из психологии, примечательные палеонтологические находки и, конечно, котики.