Вероятность ранней менопаузы и онкозаболеваний зависит от генов, которые следят за дефектами в ДНК.

С наступлением менопаузы женский организм теряет способность к размножению – половая система перестраивается так, что ни зачать, ни выносить ребёнка уже нет никакой возможности. Этому сопутствуют крупные гормональные перестройки, которые сказываются не только на половой системе, но и вообще на женской физиологии. Менопауза начинается в возрасте около пятидесяти лет, однако тут есть определённый разброс: кто-то входит в менопаузу раньше, кто-то позже. Более того, медицинская статистика говорит, что возраст начала менопаузы связан с продолжительностью жизни, и что у женщин с ранней менопаузой чаще случаются разнообразные проблемы со здоровьем.

Человеческая яйцеклетка после оплодотворения; в центре видны два ядра – от яйцеклетки и от сперматозоида – которые ещё не успели слиться в одно. (Фото: Alan Handyside / Wellcomecollection) 

Известно, что начало менопаузы в большой степени зависит от наследственности. То есть если взять двух женщин, у которых она началась в разном возрасте, то эту разницу более чем наполовину можно отнести на счёт генов, доставшихся от родителей. Есть исследования, в которых удалось установить, что ДНК, связанная с наступлением менопаузы, связана с некоторыми важными молекулярно-клеточными процессами, контролирующими состояние генома. Повреждения ДНК запускают цепочку сигналов, которые либо включают ремонтные системы, либо, если повреждения велики, заставляют клетку тихо погибнуть, и вот «менопаузная» ДНК имеет к этим сигналам непосредственное отношение.

Выяснить дальнейшие подробности того, какие именно гены влияют на время наступления менопаузы, и насколько именно они влияют, удалось только сейчас, когда в биобанках накопилось достаточно много генетических и медицинских данных. Сотрудники Эксетерского университета, Кембриджского университета и ещё множества других научных центров проанализировали генетические и медицинские сведения, касающиеся более 100 тыс. женщин, и в результате сумели найти конкретные гены, от которых зависит возраст менопаузы. Точнее, они нашли не просто гены, а их варианты, которые, окажись они у конкретной женщины, ощутимо сдвигают наступление менопаузы.

Таких генов с «менопаузными» вариантами набралось девять. Некоторые из них прежде уже были известны в связи с влиянием на менопаузу; семь генов действительно имеют явное отношение к реакции на повреждения в ДНК. Разные варианты этой девятки встречаются с разной частотой, и те, которые встречаются часто, влияют на время менопаузы не слишком сильно. Если говорить более корректно, то в таких случаях часто идёт речь не о генах, а об участках ДНК в окрестностях того или иного гена. Например, в окрестностях гена ZNF518A могут быть определённые варианты ДНК-последовательности, с которыми менопауза наступает в среднем на 2–4 месяца раньше. Про эти варианты было известно и прежде, но пока неясно, что именно они делают в смысле молекулярно-клеточных процессов.

Новые же данные касаются редких вариантов вполне конкретных генов, которые влияют на менопаузу сильно и которые встречаются в популяции не чаще, чем один раз на тысячу человек. В статье в Nature говорится, что если женщине попал нерабочий вариант упомянутого ZNF518A, то менопауза начнётся на 5,6 года раньше обычного. Из всех генов (вариантов генов) этот влияет на менопаузу сильнее всего; к сожалению, как раз про функции ZNF518A известно мало. Не все гены из описанной девятки уменьшали возраст наступления менопаузы, некоторые его увеличивали – в среднем на 1,5–2,5 года.

Что до состояния здоровья, то у людей с нерабочими вариантами генов, уменьшавшими возраст менопаузы, повышалась вероятность онкозаболеваний, причём это касалось как женщин, так и мужчин. Чего и следовало ожидать, поскольку речь идёт о генах, следящих за целостностью ДНК – если они не работают или работают плохо, велик риск, что злокачественные мутации вовремя никто не исправит. Яйцеклетки должны быть особенно чувствительны к геномным дефектам, потому что эти дефекты с очень большой вероятностью перейдут к потомкам. Заменить же яйцеклетку, в которой накопилось много дефектов, невозможно: запас незрелых яйцеклеток в женском организме формируется ещё до рождения и дальше просто постепенно расходуется в менструальных циклах; новых яйцеклеток, в отличие от сперматозоидов, просто не образуется. Если гены, которые следят за ДНК, не работают, то они не работают во всех яйцеклетках, и значит, в них во всех быстрее накапливаются проблемы с геномом. И тогда ранняя менопауза – это единственное решение, которое позволяет обезопасить популяцию от мутантных особей в следующем поколении.

Очевидно, в женской половой системе есть какие-то дополнительные механизмы, которые следят за состоянием яйцеклеток и, когда это нужно, запускают менопаузу раньше. В случае с остальными тканями и органами лишние дефекты в ДНК нанесут вред только тому, у кого они случились, так что там за ними следят не так пристально, и всё заканчивается болезнями, в том числе и онкологическими. Ну и поскольку в этих генах, следящих за ДНК, нет ничего сугубо женского, на мужское здоровье они тоже влияют. Поскольку чтение ДНК становится всё дешевле, анализ на обнаруженные редкие варианты генов вполне может войти в повседневную клиническую практику. С другой стороны, не стоит забывать, что гены реагируют на те условия, в которых им приходится работать. Ранняя менопауза может быть связана не только с генами, но и с факторам среды, будь то особенности экологии или образ жизни.