Регуляторные Т-лимфоциты следят за тем, чтобы их иммунные коллеги не атаковали наши собственные ткани и органы.

Иммунитет узнаёт о присутствии патогенов по их молекулам: с ними взаимодействуют рецепторы иммунных клеток, активирующие защитные механизмы. Эти молекулы могут сидеть непосредственно на бактериях или вирусах, либо могут самостоятельно плавать в окружающей среде, либо сидеть на поверхности заражённой клетки. При этом разные иммунные клетки реагируют на патоген по-разному. Есть клетки врождённого иммунитета, которые распознают общие молекулярные признаки, свойственные целому классу патогенов, например, какой-нибудь большой группе бактерий. Врождённый иммунитет срабатывает очень быстро, но патогены распознаёт не очень точно, и до конца справиться с болезнью не всегда может. Клетки приобретённого (адаптивного) иммунитета как раз способны распознавать конкретный вирус или бактерию, хотя на это уходит некоторое время, и способны от них избавиться очень эффективно и с минимальным ущербом. В систему приобретённого иммунитета входят В- и Т-лимфоциты со своими В-клеточными рецепторами и Т-клеточными рецепторами. Вот о Т-лимфоцитах и их рецепторах речь дальше и пойдёт.

Раскрашенная электронная микрофотография регуляторный Т-лимфоцитов (красные) в компании с другими иммунными клетками. (Фото: NIAID / Wikimedia)

Т-клетки способны синтезировать огромное количество разновидностей Т-клеточных рецепторов (ТКР, TCR). Добиваются они этого, комбинируя куски генов, кодирующих рецепторы, и внося в них множество мутаций. По некоторым подсчётам, Т-лимфоциты могут сгенерировать 10¹⁵ различных ТКР. Каждый отдельный лимфоцит несёт на себе рецепторы только какой-то одной разновидности. С таким разнообразием рецепторов лимфоциты могут целенаправленно распознать любой конкретный патоген; более того, если рецептор не очень подходит под белок патогена, то структура рецептора улучшается, дотягивается до более эффективного взаимодействия – ведь от точного и прочного связывания зависит работа самих лимфоцитов.

Но такое разнообразие рецепторов означает, что будут появляться лимфоциты, способные реагировать на наши собственные клетки. То есть должен быть какой-то механизм, предотвращающий аутоиммунную реакцию, и такой механизм есть. Молодые Т-лимфоциты отправляются дозревать в тимус, или вилочковую железу, где они проходят своеобразный тест – клетки тимуса демонстрируют молодым лимфоцитам обычные внутриклеточные белки (точнее, фрагменты белков). Если Т-лимфоцит не реагирует на эти белки, значит, его можно выпускать гулять по телу: его разновидность рецепторов не обязательно пригодится в борьбе с патогенами, но он точно не будет бросаться на нормальные, здоровые клетки. Если же в тимусе появился Т-лимфоцит, чьи рецепторы связываются с фрагментами клеточных белков, его уничтожают. Происходит то, что называется центральной иммунной толерантностью (подразумевается толерантность иммунной системы к собственным тканям организма), и её механизм был описан ещё в 80-е годы прошлого века.

Ну, а если часть неправильных лимфоцитов ускользнёт от контрольной процедуры в тимусе? Некоторые исследователи предполагали, что такие лимфоциты отслеживает другая разновидность Т-клеток. Поначалу их поиски не увенчались успехом, и гипотеза о «Т-контролёрах» оказалась почти забыта. Один из немногих, кто продолжал размышлять о дополнительных механизмах иммунной толерантности, был один из нынешних лауреатов Симон Сакагути (Shimon Sakaguchi), ныне работающий в Университете Осаки. Пытаясь понять роль тимуса в созревании лимфоцитов, он удалял его у новорождённых мышей, после чего у них проявлялись признаки аутоиммунной реакции. Если же этим мышам вводили Т-клетки обычных мышей (генетически идентичных с безтимусными, чтобы не случилось иммунного конфликта), то аутоиммунных проблем не случалось. То есть среди Т-клеток, плавающих в крови обычных мышей, были такие, которые сами, без помощи тимуса, сдерживали активность бракованных лимфоцитов. В 1995 году в статье в The Journal of Immunology Сакагути с коллегами описал их как регуляторные Т-лимфоциты (или, как их называли раньше, Т-супрессоры), которым присущи определённые молекулярные характеристики.

Однако всеобщее признание, что эти клетки действительно существуют, случилось после того, как были опубликованы работы двух других лауреатов, Мэри Бранков (Mary Brunkow) и Фреда Рамсделла (Fred Ramsdell), которые на тот момент работали в биотехнологической компании Celltech Chiroscience. Они экспериментировали с мышами, у которых в Х-хромосоме был некий дефект: у животных с такой хромосомой Т-лимфоциты атаковали собственные клетки организма. Бранков и Рамсделл сначала определили хромосомный участок длиной около 500 тыс. нуклеотидов, где прятался аутоиммунный дефект, а потом определили и конкретный ген внутри этого участка. Ген назвали Foxp3 – он оказался из группы генов FOX, которые управляют активностью других генов, влияя через них на развитие клеток. Аналогичный ген есть у людей, и в 2001 году Бранков и Рамсделл сообщили в Nature Genetics, что одна из аутоиммунных болезней человека под названием IPEX-синдром и характерные аутоиммунные проблемы у вышеупомянутых мышей имеют причиной мутации в человеческом и мышином гене Foxp3. Дальше уже Сакагути показал, что этот ген имеет отношение к развитию регуляторных Т-клеток. Сомнения в их существовании ушли в прошлое, более того, впоследствии оказалось, что у Т-регуляторов есть подвиды, и что они не только предотвращают аутоиммунные реакции, но и в целом регулируют иммунные реакции. Например, когда инфекция уже изгнана, и активные защитные действия пора прекращать, именно Т-регуляторы оказываются среди тех, кто помогает успокоить агрессивные иммунные клетки.

Стоит подчеркнуть, что дело не столько в новой разновидности иммунных клеток, сколько в том, что Сакагути, Бранков и Рамсделлу описали новое явление – периферическую иммунную толерантность, в пару к центральной. Если центральная толерантность обусловлена процессами, происходящими в тимусе, то периферическая связана с Т-регуляторными лимфоцитами – а также другими иммунными клетками, – чья активность имеет место за пределами тимуса. Очевидно, что всё, связанное с иммунитетом, имеет широкие практически перспективы. Механизмы иммунологической толерантности важны для разработки новых методов лечения аутоиммунных болезней, для подавления иммунного отторжения при пересадке органов, а также для противораковой терапии. Иммунитет должен бороться не только с инфекциями, но и с опухолями; опухоли же в ответ стараются отвести от себя иммунный удар. Один из трюков, который они используют, связан как раз с регуляторными Т-клетками: опухоли приманивают их в себя в большом количестве, чтобы Т-регуляторы предотвратили противораковую иммунную реакцию. Соответственно, один из возможных способов повысить эффективность противораковой терапии – это сделать так, чтобы опухоли перестали прикрываться регуляторными Т-клетками.

Симон Сакагути, Мэри Бранков, Фред Рамсделл. (Фото: Wikipedia)

По материалам Нобелевского комитета.