Оказавшись в одной клетке, чувствительные к противовирусному препарату полиовирусы ослабляют своих лекарственноустойчивых товарищей.

Изменчивость помогает вирусам, как и всем остальным, приспосабливаться к неблагоприятным факторам среды, в том числе к противовирусным лекарствам. Если среди вирусов появились лекарственноустойчивые, то они должны вытеснить тех, которые остались  чувствительны к препарату (точнее, это чувствительные должны исчезнуть, поскольку им нечего противопоставить лекарству). На самом же деле всё устроено сложнее, по крайней мере, в случае с некоторыми вирусами и некоторыми препаратами.

(Иллюстрация: CDC / Unsplash.com) 

Как известно, вирусы вводят свой геном в клетку и, пользуясь ресурсами клетки, начинают размножаться и синтезировать запчасти для вирусных частиц. В одну и ту же клетку легко может попасть сразу много вирусных геномов. С них считывается информация, синтезируются вирусные белки, все они перемешаны друг с другом, и в итоге новая вирусная частица может быть собрана из белков, которые были считаны с разных экземпляров генома. Теперь представим, что на вирусную инфекцию действуют лекарством, которое нацелено как раз на белковую оболочку-капсид – оно мешает высвобождать вирусную нуклеиновую кислоту из капсида, то есть буквально не даёт заразить клетку. Среди вирусов, учитывая их изменчивость, обязательно будут такие экземпляры, в чьих генах есть мутация устойчивости.

Такая ситуация сложилась с покапавиром, экспериментальным антивирусным препаратом, который разрабатывали против полиовируса – возбудителя полиомиелита. В экспериментах с клеточными культурами он демонстрировал прекрасные результаты, которые оказывались намного более скромными, когда от клеток переходили к тестированию в организме. Действует он так, как было сказано выше – мешает белкам вирусного капсида высвобождать РНК (геном полиовируса записан в форме РНК). И даже если среди вирусных экземпляров есть устойчивые, они всё равно страдают от лекарства: в клетку геномы с мутацией устойчивости попадают вместе с обычными, «чувствительными» геномами, а поскольку все синтезируемые белки перемешаны, то многие новые вирусные капсиды будут гибридными, в них будут белки как устойчивые, так и чувствительные к лекарству. Из-за чувствительных белков такие вирусные частицы окажутся безвредными – лекарство не даст выйти из них вирусному геному. И даже если в гибридных капсидах будет сидеть геном с мутацией устойчивости, он всё равно останется взаперти.

Пока вирусов много, покапавир действует эффективно: чувствительные к лекарству экземпляры как бы заражают своей чувствительностью устойчивых мутантов. (Говоря точнее, за счёт присутствия в вирусной популяции чувствительных геномов в следующих поколениях вируса оказывается много гибридных частиц, на которые препарат тоже действует.) Но вот лекарство изрядно проредило вирусное «поголовье», и в популяции начинает появляться всё больше вирусных частиц, собранных полностью из устойчивых к лекарству белков. Поскольку вирусов стало мало, уменьшилась вероятность того, что в одной и той же клетке окажутся устойчивые и чувствительные версии вируса, соответственно, появится больше частиц, собранных из белков только какого-то одного типа. С этого момента препарат начинает терять эффективность.

Сотрудники Вашингтонского университета в Сиэтле изучали взаимоотношения полиовируса с покапавиром, строя математические модели, которые описывали динамику вирусной популяции с устойчивыми и чувствительными штаммами. Результаты у них получились, на первый взгляд, парадоксальные, но если учесть всё вышесказанное, то ничего парадоксального там нет. В статье в Nature Ecology & Evolution говорится, что для того, чтобы препарат мог до конца справиться с полиовирусом, действие препарата нужно ослабить – разумеется, до определённого уровня. Смысл в том, чтобы не истребить слишком быстро чувствительную к лекарству разновидность вируса, чтобы в популяции оставались экземпляры генома, в которых закодированы чувствительные белки, которые, в свою очередь, попадали бы в гибридные вирусные частицы, делая их беззащитными перед покапавиром. Грубо говоря, чтобы повысить эффективность лекарства, его нужно ослабить.

Взаимоотношения вирусов друг с другом активно изучают, в первую очередь потому, что через их взаимоотношения можно выйти на новые, более эффективные методы терапии вирусных инфекций. Бывает, что разновидности вирусов выигрывают от присутствия друг друга, бывает и наоборот, когда между вирусами начинается жёсткая конкуренция. Так, вирусы гриппа мешают друг другу заражать клетки – если только они не проникли в одну и ту же клетку одновременно. Клиническая статистика говорит о том, что грипп и риновирусная простуда редко совпадают в одном человеке, как если бы вирусы гриппа и риновирусы не пускали бы друг друга в один и тот же организм. А если от человеческих вирусов перейти к бактериальным, то там разным бактериофагам приходится решать, как им жить вместе в одной клетке, и на их решение влияют разные факторы, начиная от состояния самой бактерии и заканчивая численностью бактериальных клеток вокруг.