Нейросеть обучали на геномах со всего древа жизни, чтобы она могла предсказывать эффект мутаций и собирать цифровые геномы бактерий и митохондрий.

О геномах, сконструированных ИИ, мы писали в прошлом году: тогда речь шла о геномах вирусов-бактериофагов, которые, несмотря на своё ИИ-происхождение, были способны заражать бактериальные клетки. На днях те же исследователи опубликовали в Nature статью, где показали, что так можно создавать геномы не только вирусов, но и бактерий, митохондрий и отчасти дрожжей. Правда, пока новые геномы существуют только в цифровом виде, в живых клетках их работоспособность не проверяли.

(Иллюстрация GigaChat)

В любом геноме есть сложная система взаимодействий и взаимовлияний, и касается это не только кодирующих последовательностей, которые хранят информацию о белках (и которые мы обычно называемым генами), но и множества регуляторных участков. Их  общий объём значительно превышает размер самих белковых последовательностей. Гены могут влиять друг на друга с помощью закодированных в них белков, они могут подчиняться одному регуляторному блоку, разные регуляторные блоки могут влиять на одну и ту же последовательность в геноме и т. д. и т. п. Эффект мутаций, возникающих в более-менее значимых участках генома, будет зависеть от таких взаимовлияний.

Но хотя читать геномы сейчас стало сравнительно просто, взаимодействия участков ДНК в них не всегда понятны. В то же время геномы разных организмов в той или иной степени родственны друг другу, хотя родство это может быть очень и очень отдалённым. Эволюционное родство проявляется не только в последовательностях генов, но и в том, как гены и регуляторные участки организованы внутри генома, как они расположены друг относительно друга. И если мы будем знать общие признаки генома бактериофагов или, скажем, группы бактерий, то можно попытаться сконструировать новый бактериофаг – или бактерию – с какими-нибудь новыми особенностями, которых нет у его родственников. 

Что значит «знать общие признаки»? Можно выяснить, почему у этих организмов гены в геноме стоят именно таким образом, и в чём биологический смысл отклонений от общебактериофагового или общебактериального порядка. Можно сделать иначе – отдать данные о геномах алгоритмам, подобным тем, которые расшифровывают белковые структуры или складывают слова в предложения. Такие модели оперируют целыми геномами, а также последовательностями РНК, в которые копируется информация с того или иного участка генома, и белками, в которые эта информация в итоге превращается. С искусственным интеллектом можно использовать геномные закономерности, не мучаясь вопросом, что именно эти закономерности означают.

Именно так конструировали фаги в той работе, о которой мы говорили в начале, и так же конструировали геномы, описанные в новой статье в Nature. Алгоритм под названием Evo2, родственный AlphaFold и ChatGPT, тренировали на полных геномах более чем 100 тысяч видов со всего древа жизни, от вирусов бактерий до человека; общее количество генетических букв, пропущенных через Evo2, превысило 9,3 трлн. 

Дальше перед натренированной нейросетью ставили разные задачи. В частности, она должна была определить, как повлияет на организм та или иная мутация, как в кодирующем участке генома, так и в некодирующем. Один из кодирующих участков, на котором проверяли Evo2, был ген BRCA1, давно известный своей связью с раком молочной железы. Мутации в нём, как и в любом гене, могут быть как опасными, так и безобидными, и Evo2 различал их с точностью 90%.

В других тестах алгоритм должен был сгенерировать геном, похожий на настоящий. По словам авторов  работы, у них получились геном бактерий Mycoplasma genitalium, геном митохондрии и одна из хромосом пекарских дрожжей. Потом сгенерированные геномы проверяли на правдоподобие, и для генома бактерии доля генов, похожих на настоящие, составила около 70%. 

Правда, если предполагается, что клетка с таким геномом должна жить и работать, то нужно подумать об оставшихся 30%, потому что вряд дли можно быть живым наполовину или на две трети – жизнь или есть, или нет. Кроме того, нужно учитывать расположение генов: даже если все нужные гены присутствуют в синтетическом геноме, будучи расположены неправильно, они и будут работать неправильно.

 Ещё только во время подготовки к публикации к Evo2 возникали вопросы в том смысле, что геномы, которые генерирует алгоритм, отличаются по архитектуре от природных. Это не значит, что геном от ИИ не будет работать, но его всё равно нужно тестировать в экспериментах. И, возможно, не стоит замахиваться сразу на создание полных геномов, пусть даже таких относительно простых, как геномы бактерий или митохондрий. Пока будет вполне достаточно, если нейросеть сможет с большой точностью предсказывать эффект мутаций, избавляя исследователей от лишней экспериментальной работы.

Бактерию M. genitalium в данном случае выбрали не зря. У неё  всего 525 генов, из которых 470 кодируют белки; жизненно важных из них 375. Её геном – один из самых небольших среди живых организмов (если вынести за скобки вирусы). M. genitalium и другие микоплазмы давно используют в экспериментах, когда природную ДНК клетки заменяют синтетической отредактированной копией. Ещё один вариант вмешательства в геном – это изменение самого генетического кода, когда исправляют словарь буквенных триплетов, соответствующих той или иной аминокислоте. Проектирование генома с помощью ИИ выглядит ещё более масштабным предприятием в смысле изменений, который можно внести в генетический текст. Однако, стоит повторить это ещё раз, достижения ИИ ещё предстоит проверить в «живых» экспериментах.