Как проверяют безопасность лекарственных средств?
Любое лекарство должно быть не только эффективным, но и безопасным. И эффективность, и безопасность каждого лекарственного средства проверяют в первую очередь на животных. О том, как проводятся такие исследования, рассказывает Татьяна Геннадьевна Боровская, профессор, доктор биологических наук и заведующая лабораторией фармакологии репродуктивной системы НИИФиРМ им. Е. Д. Гольдберга Томского НИМЦ.
Татьяна Геннадьевна, расскажите, пожалуйста, какие виды доклинических исследований проводят перед регистрацией препарата и какие данные о препарате они предоставляют?
Такие исследования делятся на несколько этапов, в ходе которых оценивают эффективность препарата, механизм его действия, фармакокинетику и безопасность.
Доклиническую оценку эффективности проводят, как правило, на животных с экспериментально созданной патологией. Именно на этой стадии изучают механизм действия препарата и начинают отрабатывать режим его приема. Стоит отметить, что такие исследования выполняют не только на животных, но и в культуре клеток, в так называемых экспериментах in vitro. Параметры, по которым оценивают препарат, зависят от экспериментальной патологии и от того заболевания, при котором собираются использовать изучаемое лекарство.
Для всесторонней оценки безопасности лекарственного средства выполняют комплексные эксперименты, нацеленные на то, чтобы выявить возможное негативное влияние лекарства на все системы организма. Здесь, с одной стороны, мы выявляем токсические дозы, которые могут вызвать гибель животных, и тем самым определяем дозовые границы, за которые нельзя выходить. С другой стороны, мы оцениваем безопасность терапевтических доз при длительном воздействии на организм животных. Для этого препарат вводят ежедневно в дозах как терапевтических, так и в десятки раз превышающих таковые. Длительность эксперимента зависит от продолжительности предполагаемого «человеческого» курса. То есть в случае хронического токсикологического эксперимента для лекарства, которое человек должен принимать 4–5 дней, животным его будут вводить как минимум 30 дней. Если же для людей предполагается 5–6-месячный курс, то животным препарат вводят в течение 9–12 месяцев. Таким образом, на доклиническом этапе безопасность препарата оценивают всегда в более жестких условиях, чем это предполагается у человека, чтобы для нас он был уж точно полностью безопасен. В ходе эксперимента анализируют функциональное состояние всех систем организма, вес и поведение животных. После завершения курса проводят гистологическое исследование всех органов и тканей.
Также на доклинической стадии проводятся эксперименты по так называемой специфической токсичности, которые позволяют понять, может ли препарат вызвать аллергические реакции, может ли он повлиять на иммунный статус, не вредит ли репродуктивной системе, не повреждает ли генетический аппарат и не провоцирует ли злокачественных опухолей.
Кроме того, на доклинической фазе также изучают, как лекарственное средство поступает в организм, как оно распределяется по тканям, как выводится из организма, что с ним происходит в ходе биохимических реакций. Исходя из полученных данных, мы можем оптимизировать режим лечения. Именно на стадии доклинических исследований определяется начальная доза препарата для первого назначения человеку во время I фазы клинических исследований (КИ).
Перечень доклинических исследований универсален для препаратов всех классов? Многие имеют показание к применению у детей. В чем особенности проведения доклинических исследований в таких случаях?
Да, перечень доклинических исследований распространяется практически на все лекарственные средства. Исключений немного: например, это противоопухолевые средства – необязательно изучать, как они влияют на репродуктивную систему, потому что здесь в первую очередь важно сохранить пациенту жизнь.
По данным Всемирной организации здравоохранения около половины лекарственных средств, которые прописывают взрослым, не применяются у детей. Организм взрослого человека существенно отличается от организма ребенка, у которого есть свои особенности и в котором лекарства могут работать иначе. Если новое лекарственное средство планируется использовать в педиатрической практике, необходимо провести с ним специальные доклинические исследования, чтобы выяснить, безопасно ли оно именно для детей. Их проводят после того, как завершены доклинические исследования на взрослом организме. Особенность экспериментов, связанных с такими лекарствами, состоит в том, что экспериментальным животным их вводят в различном возрасте, от раннего молочного до пубертатного – то есть препарат тестируют на неполовозрелом организме в разные периоды жизни. Объем и характер исследований зависит от того, как конкретный препарат предполагается использовать в педиатрии, а также от того, насколько он оказался безопасен для взрослых. Затем, как и в случае с сугубо «взрослыми» лекарствами, после доклинической стадии настает черед клинических испытаний. Надо ли говорить, что для «детских» исследований, как, впрочем, и для «взрослых», есть особые нормативные документы, оговаривающие порядок их проведения.
Результаты доклинических экспериментов должны соответствовать требованиям, описывающим соотношение риска и пользы – если баланс между риском и пользой оказывается приемлемым, то дальше начинаются I-II-ая фазы клинических исследований, а затем препарат проходит регистрацию. Есть много случаев, когда создание лекарства из-за высокой его токсичности останавливали на стадии доклинических разработок.
Какие данные репродуктивной безопасности препарата получают в ходе доклинических исследований? Какие результаты нужны, чтобы начать с ним клинические испытания?
Препарат не должен снижать репродуктивную функцию у взрослых особей. Если же он будет мешать правильному формированию половых клеток у взрослых, то он будет противопоказан тем, кто планирует завести ребенка. Он также должен быть безопасен для беременных – если он будет вредить матери или развивающемуся плоду, он будет противопоказан при беременности. Наконец, он должен быть безопасен для яичников и семенников пока еще неполовозрелого потомства. Стоит подчеркнуть, что требования по репродуктивной токсичности в России более жесткие, чем за рубежом – прежде всего, в том, что касается оценки состояния потомства. У нас требуется не только тщательно проанализировать, что происходит с развивающимися органами во время беременности, но и выполнить функциональные тесты, чтобы проверить, как органы и системы органов работают после появления потомства на свет. В частности, в тестах на состояние ЦНС (центральной нервной системы) оценивают способность потомства к обучению, его способность справляться со стрессовой ситуации (адаптивное поведение) и т. д. За рубежом спектр функциональных тестов не столь широк.
Одними из самых востребованных препаратов являются противовирусные средства против ОРВИ и гриппа. Как проводятся доклинические исследования препаратов этой группы? В чем особенности?
Если говорить в целом об особенностях доклинических испытаний новых противовирусных средств, то они касаются специфики исследования только фармакологической активности. При работе с лабораторными животными определить противовирусную активность достаточно непросто, для этого необходимо иметь целый спектр штаммов вирусов для инфицирования животных, а при использовании ряда моделей вирусной инфекции нужны мыши строго определенных линий. В то же время спектр токсикологических исследований для противовирусных препаратов сходен с таковым при аналогичных исследованиях любого нового вещества. При этом необходимо учитывать возможные индивидуальные особенности токсического действия на организм, связанные с химическим строением препарата.
Вы автор множества публикаций по изучению различных аспектов безопасности различных препаратов. Некоторые Ваши работы посвящены препаратам, которые давно присутствуют на рынке и их безопасность подтверждена. В частности, у вас есть много научных публикаций о широко известном противовирусном препарате Кагоцел. Зачем проводились дополнительные исследования, если его безопасность давно доказана?
В связи с объединением рынков в рамках Евразийского экономического союза и в связи с тем, что досье уже присутствующих на рынке препаратов нужно привести к единому CTD-формату*, все ведущие российские фармацевтические компании должны выполнить пострегистрационные исследования для тех лекарств, что они выпускают. Кроме того, объем информации, в том числе по разделу доклинических исследований, по требованиям нового формата досье больше, чем он был необходим при регистрации препарата 15 лет назад. Поэтому необходимо провести дополнительные исследования с учетом накопленных за прошедшие годы новых научных знаний, новых методических приемов, расширяюших знания о препарате.
В таких исследованиях обычно действие вещества оценивают в разные периоды жизни. Мы хотели вновь подтвердить с помощью новых методик, что Кагоцел никак не влияет на яичники и семенники животных, если курс лекарства они получают в молочном, препубертатном и пубертатном возрасте. Препарат вводили в терапевтических дозах и дозах, превышающих терапевтическую в десятки раз. Когда животные становились половозрелыми, у них проверяли, повлиял ли как-то препарат на их репродуктивную систему: в частности, мы оценивали параметры спермограммы (общее количество спермиев, продолжительность их движения, количество подвижных форм), состояние половых желез и способность животных к зачатию и к оплодотворению. Кроме того, мы обращали особое внимание на генетический аппарат мужских половых клеток, и также проверяли, какое получается потомству у животных, получавших Кагоцел в неполовозрелом возрасте.
Мы выяснили, что Кагоцел не влияет на созревающие мужские половые клетки неполовозрелых животных. Показатели спермограммы были такими же, как у животных, которые не получали препарат. У тех, кому вводили Кагоцел, также была высокая плодовитость, на их потомство препарат также не оказал влияния. Полученных данных, согласно методическим рекомендациям и требованиям, достаточно для того, чтобы признать Кагоцел абсолютно безопасным для репродуктивной системы как детей, так и взрослых.
Достаточно ли получаемых данных по результатам опытов на животных для подтверждения выводов о безопасности препарата? Насколько точно эксперименты на животных позволяют спрогнозировать влияние лекарственного средства на организм человека?
То, как работает репродуктивная система у крыс, во многом сходно с тем, как она работает у человека. И, согласно методическим рекомендациям по изучению репродуктивной токсичности, такие эксперименты на крысах и проводятся. Некоторые трудности в интерпретации экспериментальных результатов все же есть. Например, поскольку крысам свойственна так называемая многоплодная беременность, показатели эмбриональной гибели у них будут всегда более высокими, чем у человека, и тут нужно точно понять, отчего погиб эмбрион – из-за собственных особенностей крыс как биологического вида или из-за того, что мы с ними делали. Тем не менее, в адекватности такого методологического подхода нас убеждает собственный опыт. В нашей лаборатории со дня ее существования протестирован на предмет репродуктивной токсичности не один десяток лекарственных средств, многие из них сегодня используются в клинике. И наши экспериментальные данные совпадали с клиническими наблюдениями, которые, конечно же, всегда должны проводиться для полной гарантии безопасности.
* CTD, Common Technical Document, или ОТД, Общий технический документ – перечень регистрационных документов согласно международно признанному формату регистрационного досье лекарственных средств.
27 июня 2018
