Что такое эпилепсия, и какие подходы к её лечению предлагает современная наука? Об этом рассказывает доктор биологических наук Алексей Зайцев, заведующий лабораторией молекулярных механизмов нейронных взаимодействий Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН.

— Алексей Васильевич, как связаны эволюция и физиология?

Доктор биологических наук Алексей Зайцев. Фото Андрея Афанасьева.

—Эволюционный подход говорит нам о том, что человек, его органы, его функциональные возможности формировались в контексте приспособления к окружающей среде. У каждой системы нашего организма длительная история, например, наша нервная система в ходе эволюции очень сильно усложнилась, возникли новые центры, которых нет у рыб или амфибий, наконец, развилась кора больших полушарий, которая «взяла контроль» на себя. Когда при каком-то заболевании начинается патологический процесс, то мы как бы сдвигаемся по этому эволюционному дереву, могут внезапно проявится механизмы функционирования, которые характерны для организмов более низкой организации. Многие заболевания, например, психические, могут в какой-то мере рассматриваться как регресс на нижестоящую ступень развития. Поэтому очень важно понимать, как эволюционировали физиологические функции.

— Ваша лаборатория возникла тогда же, когда был создан институт?

— Нет. У всех лабораторий тоже происходит определённая эволюция. Они возникают путем слияния, деления и так далее. Наша лаборатория возникла в 2014 году путём слияния лаборатории, которую возглавлял академик Николай Петрович Весёлкин, где изучали различные эволюционные аспекты физиологии и морфологии нервной системы, и лаборатории сравнительной нейрофармакологии, которой руководила доктор биологических наук Нэра Яковлевна Лукомская. У каждой из этих лабораторий длинная и очень интересная история, множество достижений, обогативших мировую науку.

В том же году я защитил докторскую диссертацию и возглавил объединённую лабораторию. Мы старались объединить подходы лабораторий, которые существовали ранее, и ввести новые методы исследований. Основным предметом изучения нашей новой лаборатории стала работа мозга в нормальных и патологических условиях. Главным образом мы концентрируемся на изучении эпилепсии.

— Но почему именно эпилепсия?

— Заболеваний нервной системы огромное количество. Эти заболевания – одни из самых тяжёлых и сложных для лечения, очень часто это хронические заболевания и в большом числе случаев приводят к инвалидизации, когда качество жизни человека очень сильно страдает. Все знают про нейродегенеративные заболевания – болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, которые пугают нас своими тяжёлыми последствиями, но чаще всего они проявляются в очень пожилом возрасте.

А эпилепсия может возникать в раннем детстве. К сожалению, это довольно распространённое заболевание, от него страдает, по оценке ВОЗ, 50-65 миллионов человек на Земле. Примерно две трети случаев эпилепсии достаточно хорошо контролируются противосудорожными препаратами. Человек их регулярно принимает и ведёт нормальный образ жизни. Но в оставшейся трети случаев учёные и врачи не могут помочь лекарствами – это от 15 до 20 миллионов человек, огромное количество людей.

У них приступы могут возникать в любой момент времени, и понятно, что им невозможно водить машину, сложно быть в профессиях, требующих постоянного контроля, потому что у них может неожиданно развиться эпилептический припадок. То есть возникают огромные ограничения по профессиональной деятельности, вообще по образу жизни. У таких людей часто возникают различные коморбидные (смешанные) психические расстройства, развивается тревога, депрессия. Кроме того, если эти судорожные приступы очень сильные, то происходит повреждение мозга, могут страдать когнитивные способности, человек может умереть во время приступа. И, конечно, таким людям нужна помощь. Поэтому изучение эпилепсии чрезвычайно актуально.

— Известна ли причина возникновения эпилепсии?

— Эпилепсия – это не единое заболевание. Это целый комплекс, спектр расстройств. Однако эпилептические судороги по своим проявлениям немного похожи: в этот момент мозг функционирует неправильно, резко нарушен баланс торможения и возбуждения. Напомню, что нервные клетки делятся на возбуждающие и тормозные, и в их работе всегда должен быть определённый баланс. В каждый момент времени в нашем мозге какие-то процессы нужно активировать, а какие-то наоборот затормозить, чтобы мы могли сконцентрироваться на какой-то мысли, ответить на телефонный звонок или увидеть сон. Этот баланс торможения и возбуждения должен всё время поддерживаться, а если он нарушен, то здесь – корень большинства психических заболеваний. При эпилепсии этот баланс нарушается особенно резко. Возбуждение резко нарастает, все нейроны активируются, что приводит к судорожному припадку.

Изучение особенностей глиальных клеток в зоне эпилептического очага у ребенка с помощью конфокального микроскопа. Исследуется послеоперационный материал ткани головного мозга, полученный в отделении нейрохирургии детского возраста в НМИЦ им. В. А. Алмазова Минздрава России в ходе хирургического лечения фармакорезистентной формой эпилепсии у детей. На фотографии ведущий научный сотрудник, к.б.н. Татьяна Постникова. Фото Андрея Афанасьева.

— Раньше эпилепсию называли «падучей»: человек упал, задергался в судорогах, у него пена изо рта идёт… Это всегда так или нет?

— Часто эпилепсия проявляется в таких описанных вами генерализованных припадках с потерей сознания, но могут быть и более мягкие формы, когда человек не теряет сознания, но у него наблюдается сокращение отдельных мышц или возникают сенсорные галлюцинации. Существует ещё абсансная эпилепсия, когда человек на короткое время теряет сознание, но судорожных сокращений мышц нет, это так называемые малые припадки. Эпилепсия очень разнообразна в своих проявлениях, часто её можно спутать с другими расстройствами, но, если упростить, то эпилепсия – это нарушение работы мозга, которое приводит к судорожной активности в нём.

— Как эпилепсию диагностируют?

— По клиническим проявлениям и электроэнцефалограмме, на ней должны присутствовать характерные для эпилепсии изменения. Электроэнцефалографическая диагностика поможет определить форму эпилепсии.

— Может ли так получится, что электроэнцефалограмма не сможет выявить эпилепсию?

— Такое тоже может быть. Эпилептические признаки на ЭЭГ присутствуют не всё время. Есть периоды, когда мозг работает нормально. ЭЭГ сняли – вроде бы всё хорошо. Поэтому существуют специальные протоколы, позволяющие немного увеличить вероятность возникновения на ЭЭГ патологической активности – например, когда регистрируют ЭЭГ во время сна, или, наоборот, не дают человеку спать длительное время.

— Удалось ли учёным выявить этиологию эпилепсии?

— Тут целый спектр причин. Это могут быть генетические причины, когда у человека есть какие-то мутации, приводящие к нарушению в работе определённых рецепторных белков, ионных каналов, что приводит к нарушению возбудимости нейронов. Могут быть другие причины – неправильно развивается кора мозга, и нейроны образуют «неправильные» контакты, в результате нейронные сети оказываются сформированы неправильно, из-за чего генерируется патологическая активность. Также эпилепсия может быть приобретённой.

— Именно поэтому она может дебютировать в любом возрасте?

— Да. Она может быть вызвана различными травмами, инфекциями, опухолями, инсультами, любыми другими повреждениями мозга в течение жизни. При нейродегенеративных заболеваниях тоже может дебютировать эпилепсия.

— Когда учёные смогли описать эпилепсию?

— Тут вот что интересно: про эпилепсию люди знали с самых древних времён, её описания есть в трудах римлян и греков. А вот более-менее научно обоснованное фармакологическое лечение возникло только в конце XIX века. Владимир Михайлович Бехтерев – один из первых отечественных неврологов, психиатров успешно лечил эпилепсию. Он считал, что примерно две трети пациентов может вылечить бромидами. А оставшейся трети он тоже помочь не мог.

Установка для регистрации электрической активности отдельных нейронов в переживающих срезах мозга. Фото Андрея Афанасьева.

— Прошло столько лет, наука продвинулась вперед, а всё такое же соотношение!

— Да, это любопытный факт. Понятно, что когда эпилепсию лечили бромидами, то у пациентов возникали страшные побочные явления, развивался бромизм. У людей ухудшались когнитивные способности, нарушались функции сердца, других органов, а это тоже плохо. Одно лечили, другое калечили. Сейчас бромиды для лечения эпилепсии не используют.

— Современные лекарства не имеют такого количества побочных эффектов?

— Все эффективные противоэпилептические лекарства воздействуют на нервную систему. Они всегда будут иметь побочные воздействия, потому что мишени, на которые они действуют, есть не только в повреждённом месте, но и в здоровой части мозга. Поэтому, если лекарство действует, у него возникает «побочка». А чтобы её не было, надо доставить лекарство только к этому месту, к этим нейронам с нарушениями, а это – таргетная доставка. Но когда человек просто пьёт обычную таблетку, такой таргетной доставки не происходит. Над этим работают, эту проблему сейчас решают.

Кроме того, мы ищем новые мишени, которые сконцентрированы там, где нужна помощь. Именно те мишени, которые будут вовлечены в патологический процесс, и в меньшей степени на те, которые есть в здоровой части и нам не хотелось бы трогать. Частично это получается. Люди, которые принимают современные противосудорожные препараты, живут более-менее обычной жизнью. Они не сонливые, могут нормально работать и прочее. Это огромный шаг вперед.

— А что же те, на кого эти препараты не действуют?

— Нельзя сказать, что препараты совсем не действуют. Они частично помогают, снижают частоту припадков, но не лечат полностью. Поэтому здесь нужны другие подходы, чтобы как-то изменить активность мозга и восстановить баланс возбуждения и торможения. Например, можно попробовать повлиять на обмен веществ. Это применение кетогенной диеты, когда мы через еду влияем на метаболизм мозга и нормализуем баланс возбуждения и торможения. Это довольно старый подход, но к нему есть интерес. Сейчас появились идеи повлиять на эпилепсию через ось «кишечник-мозг», воздействуя на биоту кишечника. Нельзя сказать, что это панацея, но некоторый дополнительный элемент воздействия на заболевание может быть в этом случае и кому-то может облегчить состояние.

— Как-то повлиять на мозг, на определённые его зоны?

— Вы правы. Другие, более сильные и очевидные подходы – это влияние на мозг. Если мы имеем дело с фокальной эпилепсией, то тут мы можем просто взять и удалить патологический очаг. Это работа нейрохирургов, которые помогли многим больным.

— Но это же наверняка может быть функционально значимая часть мозга?

— Да, и это проблема. Не всем фармакорезистентным людям можно провести нейрохирургическое лечение. Необходимо, чтобы было точно известно, где локализован очаг. Но не всегда есть очевидный и доступный для удаления эпилептический очаг. Может быть несколько очагов, а при генерализованной форме эпилепсии такого выраженного очага обычно нет.

Регистрация активности нейронов в переживающем срезе мозга. За работой научный сотрудник, к.б.н. Сергей Малкин. Фото Андрея Афанасьева.

Кроме того, очаг может залегать в таких областях, где его нельзя удалить, если это критически значимая часть мозга. Наиболее частая форма фокальной эпилепсии – височная эпилепсия. А височная доля левого полушария известна тем, что там находятся речевые центры. Удаление речевой области приведёт к потере речи у человека, поэтому нейрохирургу всегда нужно думать о возможных рисках операции. Однако во многих случаях можно удалить довольно значительную область коры больших полушарий и оставшиеся области полностью компенсируют работу удалённого участка. Другое полушарие активизирует свою работу и может частично компенсировать выпадающие функции. Наш мозг обладает очень высокой пластичностью. Поэтому, если очаг не локализован в каких-то специализированных важных центрах, речевых или двигательных, то можно этот очаг попробовать удалить.

— Может ли очаг возникать заново?

— Да, бывает и так, что очаг возникает заново. Он может возникнуть в сходной зоне другого полушария либо в окружающих областях. И здесь нужно провести профилактику, которая будет препятствовать возникновению повторного очага.

— Значит, такую профилактику нужно делать всем: мы же не знаем, у кого может возникнуть, а у кого нет?

— Да. Но опять же по статистике – двум третям пациентов хирургическое лечение помогает, а у одной трети – стойкого улучшения нет.

— Прямо-таки заколдованный круг. Что же делать тем, кому ничего не помогает?

— Задача учёных – как раз помочь таким людям. Давайте ещё раз вспомним, что современная медицина и физиология опираются на генетику и эволюционный подход, и в этом синтезе наук открываются почти фантастические возможности. Мы думаем, что многим пациентам, которым сейчас не могут помочь таблетки или нейрохирурги, в не очень далёком будущем поможет генная терапия. Это новая область, и она сейчас активно развивается во всём мире. Мы тоже этим занимаемся.

Генная терапия эпилепсии возможна по двум направлениям. Как я уже говорил, эпилепсия может возникать при некоторых генетических нарушениях, когда из-за мутации какой-то мембранный канал неисправен, и нейроны головного мозга работают неправильно. Казалось бы, надо просто доставить нужный ген, чтобы поправить ситуацию. На уровне идеи – это прекрасный подход, но пока его очень сложно реализовать, так как у нас сейчас нет надёжных технологий доставки генов сразу во все нейроны мозга. Но зато мы уже умеем доставлять какие-то гены в небольшую область мозга. Поэтому сейчас большее распространение получило другое направление генной терапии. Мы хорошо знаем, что в эпилептическом очаге нарушен баланс возбуждения и торможения. То есть мы должны подействовать на нейронную сеть в этой области и изменить её активность, чтобы эпилептические судороги не зарождались. А для этого нам надо либо повысить процессы торможения, либо так перенастроить систему, чтобы, как только возникает патологическое возбуждение, что-то подключалось и это возбуждение затормаживало.

— Что же должно подключиться?

— На молекулярном уровне это означает, что мы можем экспрессировать в нейронах эпилептического очага дополнительные ионные каналы, которые будут реагировать на избыточную активность нейронов. Эти каналы будут открываться в нужный момент и переводить клетку в заторможенное состояние. Это остановит возможность возникновения и распространения судорожной активности.

Емкость с переживающими срезами мозга крыс. Раствор содержит все необходимые вещества и постоянно насыщается кислородом, чтобы поддерживать нормальную работу нервных клеток в течение нескольких часов. Фото Андрея Афанасьева.

Такие технологии принципиально возможны. У нас сейчас идёт исследование, поддержанное крупным научным проектом от Министерства образования и науки. У проекта довольно сложное название «Применение современных нейротехнологий для исследования механизмов регуляции и компенсации патологий возбудимости нервной системы», но суть его состоит в том, чтобы найти новые способы лечения тяжёлых заболеваний нервной системы.

Одно из направлений в этом проекте – это как раз поиск и экспериментальная проверка методов генной терапии. В данном случае мы совместно с коллегами из Института высшей нервной деятельности увеличиваем экспрессию кальций-зависимых калиевых каналов. Если нейроны почему-то резко повысили свою активность, то это всегда приводит к повышению уровня кальция в клетке, что, в свою очередь ведёт к открытию этих каналов и выходу калия из клетки. А ионы калия в нервной системе – это катионы, которые обеспечивает процессы торможения. В результате нейроны гиперполяризуются, и их активность подавляется. Соответственно, если мы дополнительно экспрессируем эти каналы в нейронах в зоне патологического очага, то они меняют свои свойства: патологическая активность в этой области больше не может развиваться.

— Проще говоря – должен был бы начаться приступ, но он не начинается?

— Да. Это такая «противопожарная система».

— Можно ли сказать, что вы разрабатываете новое генно-терапевтическое лекарство?

— Да. Мы сейчас на стадии опытов на животных. Мы вводим в мозг грызунов вирус, содержащий данный ген, этот ген экспрессируется в нейронах, после чего проверяем устойчивость к эпилепсии. В эксперименте можно упростить ситуацию и вызывать судорожную активность in vitro, когда достаточно взять срез мозга, и в этом кусочке мозга можно вызвать эпилептическую активность, похожую на ту, которая протекает в целом мозге. В результате мы видим, что в области, где экспрессирован этот канал, эпилептическая активность очень быстро подавляется. Это многообещающий результат. Мы используем особый подтип кальций-зависимых калиевых каналов. Особенность в том, что обратная связь, реакция клетки на нарушенную сигнализацию заложена в самих функциях этого канала. Мы видим это как некое преимущество. Насколько наши расчеты подтвердятся – покажет время.

— А что в этом направлении делается в мире?

— Поиски в области генной терапии ведутся во многих странах, во многих лабораториях. Сейчас используются разные каналы, разные методы влияния на мозг. Например, некоторые исследователи используют методы оптогенетики. В этом случае в мозге экспрессируют особые каналы или молекулярные насосы, которые под действием света начинают работать и меняют активность нейронов. Освещая нейроны, можно поменять активность мозга, и, например, подавить возникающую эпилептиформную активность. Без освещения эти молекулы неактивны. Но здесь есть проблемы – надо чем-то посветить в мозг. На мышках это всё хорошо, удобно, а у человека с эпилепсией должен быть какой-то специальный девайс, что может быть не очень удобно.

Чтобы понять патофизиологические механизмы эпилепсии, исследователи моделируют заболевания человека у животных. На фотографии крыса, страдающая эпилепсией. Фото Андрея Афанасьева.

— Когда удастся начать клинические исследования?

— Чтобы начать клинические испытания надо полностью убедиться в их безопасности. Генная терапия в нервной системе тоже может иметь свои побочные эффекты. Сейчас для доставки целевых генов используют вирусные конструкты. Однако, если мы вносим вирус, вызываем экспрессию нового белка в клетке, то может возникнуть иммунный ответ. Если мы в результате вызовем нейровоспаление, то это будет совсем не хорошо, так как мы можем усилить болезнь. Поэтому сначала надо быть уверенными, что мы не навредим.

— Но в медицине уже используют вирусную доставку определённых генов, и этот метод себя зарекомендовал, например, при борьбе с ковидом.

— Да, но там генный конструкт вводили в мышцу, а тут – в мозг. Хотя уже есть несколько успешных препаратов, на основе вирусных конструктов для лечения заболеваний нервной системы. Многие, наверное, слышали про очень дорогой препарат Золгенсма, однократное введение которого позволяет спасти детей со спинальной мышечной атрофией. Будут генотерапевтические препараты и для лечения эпилепсии.

— Тогда почему не получается разработать препарат для генной терапией эпилепсии так же быстро, как вакцину от коронавируса?

— С заболеваниями мозга всё намного сложнее. Особенность нервных клеток в том, что они даны нам от рождения и на всю жизнь, регенерации нервных клеток практически нет. Если мы изменим нейроны с помощью генной терапии, то вернуть ситуацию назад уже не получиться, восстановить нейроны к прежнему уровню не сможем. А вдруг из-за лечения у человека возникнут психические расстройства? Поэтому необходимо всё продумать.

— Мы с детства слышим: «нервные клетки не восстанавливаются». Выходит, это правда?

— Если точнее, есть очень небольшой резерв нейронов, которые могут восстановиться. Областей мозга, где идёт регенерация, очень мало. Большая часть нейронов дана нам с рождения, и в течение жизни нейроны понемногу гибнут. Поэтому изменять их свойства небезопасно. Мы за крысами наблюдаем только несколько месяцев – тут всё в порядке, но жизнь человека намного дольше, поэтому отдалённые последствия проверить заранее сложно. Что будет через пять или десять лет? Надеюсь, что всё будет хорошо, но перед началом клинических испытаний безопасность препаратов должна быть в приоритете.

Буквально в этом октябре клинические испытания генной терапии эпилепсии начались в Англии. С помощью вирусных конструктов в эпилептический очаг будут доставлять гены модифицированных калиевых каналов. Для этого исследования будут отбирать пациентов, которым показано нейрохирургическое удаление эпилептического очага. Если генная терапия окажется успешной, то операция не потребуется. Если же возникнут неожиданные побочные эффекты или лечение будет неэффективным, то будет проведена операция.

— Почему лечение может оказаться неэффективным?

— Мы часто сталкиваемся с тем, что предложенные методы лечения, хорошо работающие в моделях на животных, могут быть малоэффективными при лечении человека. Вот есть нейродегенеративное заболевание – болезнь Альцгеймера. Последние десятилетия мы говорили про том, что оно вызвано накоплением амилоидных бляшек. Вся современная фармакология работала на то, чтобы найти способ избавить больного от этих бляшек. Были разработаны препараты, которые позволяют это сделать. На мышах всё и правда было прекрасно. Сейчас эти препараты одобрены для клинического применения, доказано, что у людей с болезнью Альцгеймера бляшки уменьшаются, но, к сожалению, существенного улучшения в большинстве случаев достичь не получается.

— А почему же на мышах всё было хорошо?

— Это одна из главных проблем в нейробиологии – трансляция наших знаний, полученных в экспериментах на животных на человека. Для этого как раз важен эволюционный подход, который позволяет приблизиться к решению этой проблемы.

Если мы говорим про генную терапию эпилепсии, то эта область пока только развивается. Подход явно эффективный, он будет работать и поможет вылечить многих людей, и не только страдающих эпилепсией. Конечно, очевидные проблемы есть, но видны и пути решения этих проблем. Перед нами стоят задачи – подобрать оптимальные способы нормализации баланса возбуждения и торможения в нейронной сети, выбрать оптимальные методы доставки генов, чтобы не вызвать побочных эффектов, убедиться в долгосрочной эффективности и безопасности лечения. Давайте приведём пример из другой области: Илон Маск захотел создать ракету с возвращающимися ступенями. Он многократно запускал ракеты – ступени падали, падали, что-то не получалось, а потом – раз, и смогли её посадить. Тут нужна настойчивость. Нужно проверять разные варианты.

Возвращаясь к вашему вопросу о сроках: если наши пациенты с эпилепсией захотят сейчас генную терапию, то пока её нет, через год-два, наверное, тоже не будет. А через пять лет – возможно.

Работа за вибрационным микротомом, с помощью которого можно получить тонкие переживающие срезы мозга (толщиной 0,3-0,4 мм) для изучения работы отдельных нейронов или совместной работы нескольких нервных клеток. На фотографии аспирантка Александра Грифлюк. Фото Андрея Афанасьева.

— Бывает ли, что к вам обращаются конкретные пациенты с просьбой помочь?

— Да, бывает, иногда пишут родители больных детей. Они читают статьи, ищут новые подходы к лечению. Например, у нас была работа, в которой мы показали, что антибиотик Цефтриаксон несколько увеличивает экспрессию одного транспортера, который потенциально может снижать эпилептическую активность. Родители пишут: когда ребенок пил антибиотик, приступы пропали, может быть, нужно продолжать его пить? Просят совета.

— Что вы им отвечаете?

— Что нужно, прежде всего, советоваться с лечащим врачом, потому что у антибиотика есть и другие действия. В модели на животных он помогает, поэтому он нам важен и интересен, но для практики нужен препарат, у которого побочных эффектов минимум.

— Как известно, Фёдор Михайлович Достоевский страдал эпилепсией. Эти приступы подробно описаны в ряде его произведений. Например, князь Мышкин перед началом приступа чувствовал небывалое возбуждение, прилив творческое энергии. Может быть, эпилепсия в каком-то смысле помогает творческим личностям?

— Это состояние перед приступом в неврологии называется «аура». На нейрофизиологическом уровне это говорит нам о том, что в зоне эпилептического очага баланс возбуждения и торможения изменился. Возбуждение начинает доминировать, нарушается баланс работы нейронов. Естественно, когда нейронные сети начинают работать по-другому, то и субъективно это начинает переживаться как некое особое состояние. Творчество – это тоже некое измененное состояние работы мозга, когда баланс возбуждения и торможения в нейронных сетях изменяется. Скажем, у людей с маниакально-депрессивным психозом в маниакальной стадии тоже может наблюдаться необычайный творческий подъем, рождаются новые идеи. Но проблема в том, что эти идеи могут оказаться непроработанными. Субъективно они воспринимаются как гениальные – а на практике выясняется, что это совсем не так. Если посмотреть, во что это реализуется, то окажется, что лишь у небольшой части людей это изменённое состояние сознания приводит к творческому результату. Может быть, в одном случае из ста или даже из тысячи.

— Может быть, у Достоевского получалось вопреки, а не благодаря?

— Затрудняюсь сказать, может быть. Это всё-таки вопрос для меня спекулятивный. Эпилептический приступ, когда проходит разряд избыточной активности нейронов, как бы стирает прежнюю функциональную структуру. Это как перезагрузка на компьютере. Точнее – некая электрошоковая перезагрузка мозга. У неё потенциально могут быть некоторые позитивные черты, но негативные преобладают, поэтому лучше жить без эпилепсии, а людям с эпилепсией искать способы помочь.