Зачем нужно изучать устройство мозга? Можно ли вылечить депрессию или шизофрению и что такое единый психоз? Случаются ли такие состояния не только у человека, но и у животных? Избавит ли медицина будущего всех людей от всех ментальных проблем? Об этом рассуждает доктор биологических наук Филипп Хайтович, профессор Сколтеха.

доктор биологических наук Филипп Хайтович, профессор Сколтеха. Фото из личного архива.

— Филипп, вы занимаетесь исследованиями мозга. А что конкретно вы изучаете?

— Я как молекулярный биолог занимаюсь молекулярными аспектами организации мозга. Больше всего меня интересует мозг человека. Многие нейробиологи работают на модельных организмах, где можно напрямую связывать молекулярные или структурные аспекты организации мозга с поведением, и это очень ценно. Но с человеком так делать нельзя, потому что потенциала манипуляции с мозгом практически не существует. Хотя есть возможность проводить молекулярные сравнения между группами. Конечно, сложно делать выводы, потому что нет динамики: мы всегда работаем на постмортальном материале, но это хоть какая-то информация. Вместе с тем, у нас появляется всё больше методик для молекулярного анализа.

— Как это происходит?

— Мы берём мозг человека, разные его структуры, регионы, сравниваем с разными состояниями. Это может быть возраст, заболевания, влияющие на функционал мозга типа шизофрении, депрессии или аутизма. Мы сравниваем мозг человека с нашими ближайшими родственниками – шимпанзе и макаками. Это не то, чтобы самое интересное в нейробиологии, но то, что мы можем делать с человеческим мозгом на молекулярном уровне.

— Что самое важное вы поняли о работе мозга?

— Очень многие молекулярные биологи, когда пытаются работать с человеческим мозгом, игнорируют его структурную и функциональную нейробиологию, потому что мозг – не гомогенный орган, это не мышцы и не печень, хотя и они тоже сложные структуры. Но мозг организован очень сложно с точки зрения разных субъединиц – это целая агломерация разных органов, собранных эволюцией в одну большую структуру. Если мы пытаемся что-то сказать об изменениях при тех же заболеваниях, при развитии, старении, нужно смотреть комплексно на много разных структур: мы часто видим, что какие-то изменения в одной структуре ведут себя совсем по-другому в других структурах. Те же нейроны, нервные клетки в каких-то слоях коры могут изменяться при заболевании или развитии совсем не так, как изменяются нейроны в других регионах коры или отделах мозга. Это кажется тривиальным с точки зрения нейробиологии, но с практической точки зрения это проблема. Мозг такой громадный, сложно устроенный, и обычно нейробиологи берут кусочек префронтальной коры, его анализируют и говорят, что сделали выводы о процессах какого-то заболевания.

Но эти выводы всегда ограничены, потому что нет системности. Это не вывод о том, как работает мозг – скорее, просто методологический вывод. Во многом поэтому, несмотря на то, что на этом поле трудятся нейробиологи, молекулярщики, физики, психологи и психиатры, у нас до сих пор нет единого понимания, как работает мозг, в чём причина заболеваний, какие у них механизмы. Мы ничего не знаем…

— Сравнивая мозг человека и других животных, вы видите больше различий или сходства?

— Конечно, сходства. Мозг – консервативный орган. Между мозгом человека и шимпанзе на молекулярном уровне ещё надо поискать различия. Здесь важно смотреть динамику развития, потому что взрослый мозг – это одно, а если мы смотрим на динамику развития – как быстро развиваются процессы после того, как родился человеческий ребёнок или детёныш макаки, шимпанзе, – это совсем другое. Там не просто ген стал вести себя по-другому – он стал вести себя по-другому в динамике. Если это рассмотреть, можно увидеть эффекты, которые скрыты, когда просто смотришь на взрослый мозг или на одну стадию развития. Это тоже говорит о том, что системный подход при исследовании мозга очень важен.

— Получается, что в человеческом мозге нет ничего уникального? Что же тогда делает нас людьми?

— Тоже дилемма: с одной стороны, с момента, когда мы можем сказать, что началась эволюция человека, когда мы отделились от каких-то общих предков, прошло не так много времени. Ближайшие наши живые родственники – это шимпанзе и бонобо. У нас общий предок жил около восьми миллионов лет назад. За это время с молекулярной точки зрения не могло произойти очень много событий. У человека, как вида, очень длинное время поколений – те же бактерии могут за восемь миллионов лет эволюционировать как угодно, а мы не можем. Поэтому, с одной стороны, много специфических отличий человека в мозге мы не ожидаем. С другой – они всё же должны быть.

Не могу сказать, что мне удалось найти ключевой механизм, о котором вы спрашиваете, но наша лаборатория действительно нашла отличие в динамике созревания синаптических контактов, которые отличают человека от всех остальных приматов.

— А раньше его не находили?

— На уровне гистологии человека сравнивают с макаками, и всё это отличие видели. Но все думали, что человекообразные приматы будут вести себя в плане динамики созревания синаптических контактов между нейронами, как человек. Оказалось, они больше ведут себя как макаки. Сейчас нашли гены, которые частично отвечают за замедление этого процесса и увеличение количества синаптических контактов в человеческом мозге по сравнению с мозгом других приматов. И даже лаборатории, которые выращивают органоиды, – это такие трёхмерные модели мозга, которые в некотором роде повторяют стадии его развития – видят, что в органоидах человека более медленный процесс созревания нейронов и нейрональных предшественников по сравнению с органоидами, полученными от шимпанзе и других приматов.

То, что мы увидели, изучая мозг на молекулярном уровне, получило продолжение и подтверждение, но я не могу сказать, что это единственный или даже ключевой механизм, который формирует наш мозг в смысле отличия от мозга других. Это наверняка важный механизм, но, я уверен, там есть ещё множество других.

— Почему вы так считаете?

— Потому что та же энергетика мозга, энергетический метаболизм очень сильно изменился. У нас точно должны быть какие-то адаптации – мозг и так потребляет много энергии.

— А сколько он потребляет?

— Он потребляет примерно 20% от общего энергетического метаболизма покоя. У тех же шимпанзе он потребляет порядка 12-13%, а мозг шимпанзе – в четыре раза меньше. У нас он должен теоретически забирать себе половину нашей энергетики.

— Но это было бы очень расточительно?

— Да. Поэтому он забирает намного меньше. И никто не знает, как это на молекулярном уровне организовано. Есть какое-то количество эволюционных адаптаций, которые, очевидно, должны быть в нашем мозге, но на молекулярном уровне они пока не расшифрованы.

— Вы занимаетесь нейродегенеративными заболеваниями и даже разработали свою методику их ранней диагностики. Можете о ней рассказать?

— Мы фокусируемся больше на заболеваниях, связанных с нарушением функций, но на основных этапах болезни не связанных с потерей нейронов. Это такие заболевания, как депрессия, шизофрения, биполярное расстройство: там до самых поздних стадий заболевания, когда уже совсем всё плохо, нейродегенерации нет. Тем не менее, мозг уже работает как-то не так. Это тоже для нас возможность понять, какие молекулярные механизмы обеспечивают не столько заболевание, сколько нормальную работу мозга.

Мы разработали тест по липидам, которые «плавают» в составе плазмы крови, там очень много липидных соединений. Например, когда мы сдаём тест на холестерин, мы на самом деле измеряем одно из нескольких десятков тысяч жирорастворимых соединений, которые плавают у нас в плазме крови.

Мы решили к этому подойти системно – с помощью масс-спектрометрии из около тысячи соединений отобрали несколько десятков, которые постоянно и репрезентативно ассоциированы с психическим заболеванием, имеющимся у человека.

— Как вы этот тест разрабатывали? Собрали плазму крови и ждали, окажется ли человек шизофреником?

— Нет, мы работали с клиницистами – они давали нам плазму крови людей, у кого уже был диагноз шизофрении, депрессии или биполярного расстройства плюс была контрольная группа. Собрали такие образцы как наши партнёры из Москвы, Екатеринбурга, Уфы, так и клиницисты из Германии и Китая. Такое географическое разнообразие было нужно, для того чтобы оценить воспроизводимость полученных результатов. Если это стабильный маркер, он должен быть везде – неважно, где человек находится – в Китае, Германии, или России.

И мы нашли такие изменения. Получилась группа соединений, по которой можно построить математическую модель. Она достаточно хорошо предсказывает наличие у человека нарушения психического здоровья.

— Но это у тех, кто от таких расстройств уже лечится. Но ведь проблемы могут быть и у тех, кто о своей болезни ещё не знает?

— Поэтому мы проверили нашу разработку на добровольцах. Собрали кровь примерно у тысячи человек, проверили и нашли тех, у кого наша модель предсказывала высокий риск развития этих состояний. Потом предложили им пройти осмотр у психиатра. Специалисты из Первой психиатрической клинической больницы имени Алексеева с некоторыми из них поговорили, и выяснилось, что среди них больше половины, действительно, имеют такого рода проблемы.

— И что дальше делать с этой информацией?

— Некоторые из этих людей нам говорили, что у них были суицидальные мысли, но они до этого к психиатрам не обращались. Благодаря исследованию им посоветовали отнестись к своему состоянию более серьёзно, чтобы в дальнейшем вовремя получить помощь. И наоборот – у кого наблюдалась высокая тревожность, но по тесту никаких органических изменений не детектировалось, те могут расслабиться.

— Легко сказать – могут расслабиться, это же так не работает!

— Согласен. Но по разговору с некоторыми из тех, у кого была высокая тревожность или даже социопатия, после результатов теста им стало легче. Конечно, с этим надо работать. Мы заходим на такую территорию, в которой всегда работали только врачи. Тот же тест на холестерин, который фактически предложили примерно сто лет назад: прошло лет пятьдесят, пока он стал клинически общепризнанным. Долгое время врачам было непонятно, что с ним делать.

В психиатрии мы до сих пор находимся на этой стадии. Есть, конечно, энцефалография, МРТ, но они больше выявляют органические нарушения – опухоль, эпилепсию или другие серьёзные структурные изменения. А с точки зрения депрессии или даже шизофрении ни функциональная МРТ, ни энцефалография диагностическим инструментом не являются. Человек приходит к одному специалисту – ему говорят, что у него высокая тревожность, к другому – депрессия, к третьему – вообще шизотипическое расстройство.

— И все выписывают таблетки.

— Да. Но нужно ли ему пить таблетки? Наш тест может быть хорошим подспорьем для доктора: если он видит изменения в составе плазмы крови, значит, возможно, этому пациенту действительно таблетки лучше попить, потому что уже есть серьёзные метаболические нарушения, что-то с организмом происходит. А если ничего нет, может, достаточно просто походить к психотерапевту.

Когда мы начинали это исследование, не особо рассчитывали, что найдём какие-то воспроизводимые изменения. Поэтому мы взяли столько разных групп: китайцев, немцев, россиян из разных городов. Нам было очень важно, будут ли эти изменения воспроизводимыми. И только когда мы измерили несколько тысяч образцов из разных локаций и всё время видели одни и те же изменения, то пришли к некоторой уверенности, что это ассоциировано с заболеваниями. Мы, конечно, тестировали и пытались исключить другие эффекты, такие как возраст, отличия между мужчинами и женщинами, лекарства, избыточный вес, курение. Но помимо них есть ещё много разных процессов, влияющих на плазму крови, и многие из них сложно разделить с самими эффектами заболевания. Поэтому так важно, что по итогу наша модель ведёт себя очень стабильно для очень разных выборок пациентов.

— Когда вы сравниваете мозг человека и животных, видите ли вы у животных аналогичные изменения, как при шизофрении или депрессии, или это чисто человеческая проблема?

— Это наш новый проект. У животных, как известно, бывают депрессивные расстройства, когда какой-то стресс, негативные воздействия приводят к тому, что им не хочется ни есть, ни пить, ни двигаться, они ведут себя как человек в депрессивном состоянии. Но с молекулярной точки зрения это очень интересный вопрос: происходят ли у них в мозге те же изменения, что и у человека? По крайней мере, системной характеризации модели до сих пор никто не делал – частично из-за того, что тоже не совсем понятно, на что смотреть. Если мы посмотрим на белки или РНК-экспрессию генов, то у нас до сих пор нет «золотого стандарта», по которому можно сказать, что вот у этих генов экспрессия при шизофрении ведёт себя вот так. Мы надеемся, что липиды – это более простые молекулы для измерения, более стабильные с точки зрения работы с постмортальным материалом, а значит, мы можем сделать более надёжные выводы, потому что действительно видим более чёткие изменения в мозге человека при шизофрении и депрессии.

Как раз сейчас мы в сотрудничестве с учёными, которые профессионально изучают модели шизофрении и депрессии на грызунах, начинаем сравнивать изменения липидного состава мозга в человеке. У наших китайских коллег есть ещё модель на основе макаки, но это не вызванная депрессия – там просто большие группы животных обитают на фермах, и время от времени у кого-то из этих животных самопроизвольно начинается что-то, что мы бы назвали депрессией: они сворачиваются калачиком, лежат, ничего не хотят делать. И как раз этих животных и изучают. Некоторые из них умирают, и у них собирают постмортальный материал мозга. Мы хотим тоже посмотреть на эту довольно уникальную модель. Думаем, что там будет очень похоже на человека, а вот что будет в мышиных и крысиных моделях, мы пока не знаем.

— Почему при шизофрении и депрессии развиваются похожие состояния? Это же совершенно разные диагнозы.

— Это очень глубокий вопрос – вопрос о понимании механизмов заболевания. Когда мы говорим, что это совсем разные заболевания, мы рассуждаем как сторонние люди. Если говорить с психиатрами, которые общаются с людьми и ставят этот диагноз, оказывается, что ситуация гораздо сложнее. На основании моего общения с ними я выделил два важных аспекта: первое – эти заболевания динамичны, на разных стадиях разная симптоматика, а второе – что часть симптоматики перекрывается между всеми этими заболеваниями. Давно говорили о так называемом «едином психозе», и сейчас эта тема становится более популярной, частично – благодаря генетикам, потому что они сделали множество работ по поиску генетических маркеров или хотя бы генов, ассоциированных с этими заболеваниями. Маркеров не удалось найти, но генов, ассоциированных с заболеваниями, они нашли довольно много, порядка сотни для каждого из этих заболеваний.

Оказалось, что с генетической точки зрения эти ассоциированные гены очень сильно перекрываются – особенно между шизофренией и биполярным синдромом, но и между ними и депрессией и другими аффективными расстройствами тоже. Там очень серьёзное и существенное перекрывание, во многом одни и те же гены находятся во всех этих случаях. Генетики на основании этого сказали, что это похоже на единый психоз, придав импульс этой исторической гипотезе.

— И теперь будут ставить такой диагноз?

— Думаю, психиатры с этим поспорят и скажут, что это спектр, как сейчас вышло с аутизмом. Но недавно в Санкт-Петербурге на психиатрическом конгрессе многие из них говорили про концепцию единого психоза не с иронией, а абсолютно серьёзно. С точки зрения изменения липидного состава мозга мы тоже видим очень серьёзное перекрывание тех изменений, которые наблюдаем при шизофрении и большом депрессивном расстройстве.

— Но есть и различия?

— Есть черты, которые их разделяют. Мы можем по тем образцам, которые у нас есть, разделить два заболевания, но, если бы у нас была выборка побольше, наверняка у нас получился бы большой спектр. Вот вы спрашивали, больше различий или сходств между человеком и другими приматами, и я сказал, что больше сходств. Здесь то же самое – гораздо больше сходств между человеком с шизофренией и большим депрессивным расстройством, чем различий, и оба довольно сильно отличаются от человека без диагноза.

— Сколтех – это большое учебное пространство. Участвует ли в вашей работе молодежь?

— Да, безусловно, мне очень помогают аспиранты. Например, Марина Завольскова, которая использует современные методы масс-спектрометрии, чтобы сравнить изменения липидного состава, и сейчас она собирается смотреть на полярные метаболиты дополнительно. Что происходит в постмортальном мозге людей, которым при жизни была поставлена шизофрения и большое депрессивное расстройство? То, что мы находим сейчас больше сходств, чем различий – во многом это та самая работа, о которой я рассказывал. Марина выполняет эту работу при финансовой поддержке гранта научного центра «Идея», которым руководит профессор МФТИ, член-корреспондент РАН Тагир Аушев. Они проводят конкурс и выделяют победителям – нашим, российским молодым учёным – стипендию, на которую вполне можно жить и спокойно заниматься научной работой, не думая о том, где бы добыть деньги. Мне кажется, это очень интересное в фундаментальном плане исследование.

Вот хотя бы такой простой, казалось бы, вопрос: насколько похожи или различаются молекулярные изменения в двух заболеваниях? Можно сказать, что это два абсолютно разных заболевания, если молекулярные изменения у них отличны. С другой стороны, можно сказать, что часть симптоматики перекрывается: людям с шизофренией тоже особо ничего не хочется, у них есть негативные симптомы, очень похожие на депрессивные. Может, будет частичное перекрывание, а может, будет полностью одно и то же? Мы видим картину с частичным перекрыванием, но большинство изменений очень похожи.

Мы видим самые большие изменения, и многие из них связаны с такими процессами, как нейровоспаление. Есть и особенности – например, изменение метаболизма связано с митохондриями. Распределение нейровоспаления по разным регионам мозга – одна из особенностей работы Марины:  это не один, а 36 регионов мозга. Это системное исследование разных отделов мозга: коры, подкорковых структур, белого вещества, мозжечка. Благодаря этому мы видим много нового.

— Что, например?

— Те же митохондриальные изменения раньше видели в коре, потому что в коре на них смотрели, а теперь видим, что в белом веществе изменения даже более существенны, хотя самих митохондрий намного меньше, чем в коре. Митохондрии в основном фокусируются в телах нейронов, так как нейронам нужно много энергии. В белом веществе митохондрии есть, здесь тоже нужна энергия, но изменения в нём даже более заметны при заболеваниях. Однако исследования белого вещества не так «популярны». На это никто до нас не смотрел.

Сейчас мы измеряем дополнительные образцы: чтобы опубликовать статьи, очень важно количество материала, который мы исследовали. В первой фазе мы сделали больше регионов, но меньше образцов мозга, чтобы получить общую информацию, а теперь фокусируемся на тех регионах мозга, где больше всего выражены отличия. Спасибо нашим коллегам-клиницистам, которые предоставляет образцы. На примере этого исследования мы в лишний раз убеждаемся, насколько важно иметь биобанки образцов мозга, да и других тканей. Мы надеемся, найдутся инвесторы, готовые поддержать создание биобанков образцов людей с разными заболеваниями, в том числе психиатрическими, потому что это очень важный ресурс.

В Китае, например, таких биобанков нет, и, несмотря на то, что у них гигантское финансирование, они не могут проводить такие работы и с удовольствием сотрудничают с нами.

— Каким вы видите будущее медицины? Пришёл человек на обычную диспансеризацию, сдал тест, узнал, что ему грозит депрессия, и тут же принял нужные лекарства?

— Будущее медицины в плане психиатрии, на мой взгляд, очень сильно зависит от расшифровки реальных механизмов психических заболеваний. Это знание даст ключ как к подбору эффективных методов лечения, возможно совершенно новых, которые мы на данный момент даже не представляем, так и к созданию эффективных методик диагностики и, главное, профилактики подобных заболеваний. Несмотря на всю сложность организации мозга человека, я смотрю в будущее с оптимизмом, потому что у нас в руках появляется всё больше инструментов для сбора и анализа данных о работе мозга. О таких методиках наши предшественники ещё пятьдесят, тридцать или даже двадцать лет назад могли только мечтать.

— Как вы думаете, не изменится ли принципиально человеческий вид, если всех вылечат от любых душевных расстройств? Став одинаково счастливыми, останемся ли мы людьми?

— Душевные расстройства представляет собой самые экстремальные проявления человеческие психики. Если мы говорим о людях без заболеваний, разве мы можем сказать, что все они одинаково счастливы? Конечно, нет. То, что мы называем нормой, представляют собой гигантское разнообразие самых различных ментальных и душевных качеств. Более того, важно не забывать, даже сейчас в ряде случаев многие психиатрические расстройства могут быть купированы. Они уходят в прошлое человека как неприятный эпизод. Надеюсь, в будущем это можно будет сделать для всех. Здесь можно провести аналогию с обычными заболеваниями. Любой может заболеть гриппом или сломать ногу, но через некоторое время мы все или почти все возвращаемся в норму. Надеюсь, что в не очень отдаленном будущем с психическими заболеваниями будет точно так же.