Можно ли создать модель работы человеческого сердца? Каким образом такая модель может помочь врачам лечить сложные заболевания сердечно-сосудистой системы? Правда, ли что мы любим именно сердцем? Об этом рассказывает кандидат физико-математических наук Федор Сёмин, старший научный сотрудник Лаборатории биомеханики Института механики МГУ.

Фото: Ser Amantio di Nicolao, Wikimedia Commons, CC BY-SA 4.0

— Фёдор Александрович, чем занимается ваша лаборатория?

— Мы занимаемся математическим моделированием мышечного сокращения, в частности – моделированием сердечной мышцы. Мы строим математические модели того, как протекают разные клеточные процессы в сердечной мышце и применяем их для численного моделирования сокращения образцов тканей сердечной мышцы.

— Чем вас заинтересовали такие модели?

— Мне всегда хотелось решать прикладные математические задачи. Увидел, что есть направление биомеханики, а я, хотя сильно биологией до поступления в университет не интересовался, тем не менее, хотел попробовать такое направление на стыке наук. Начал с курсовой работы, потом и дипломную работу в области моделирования мышечного сокращения написал, и кандидатскую диссертацию.

— Почему именно сердце?

— Это актуальная задача. Вообще на мехмате есть другие направления в биомеханике: например, биомеханика глаза и локомоций, в рамках которых представлен ряд интересных задач. Однако мне кажется, сердечное моделирование наиболее интересно. Это направление широко развивается во всём мире. Всё больше его пытаются приближать к практическому применению, пытаются создавать численные пакеты для прогнозирования послеоперационного распространения электрической активации сокращений в области сердца. Это интересно и мне самому, а с другой стороны – это полезно для многих.

Федор Сёмин, кандидат физико-математических наук, старший научный сотрудник Лаборатории биомеханики Института механики МГУ. Фото Н. Лесковой.

— Учёные говорят, что мозг – это самый загадочный орган. Можно ли сказать, что и сердце во многом загадочно?

— Как минимум, это сложный орган. Любая живая система довольно загадочна. Сердце сложно тем, что работает за счёт микропроцессов, происходящих на уровне клетки, а сама ткань обладает нетривиальной структурой. Например, оптимальное сокращение камер сердца во многом определяется ориентацией мышечных волокон в стенках камер. Кроме мышечной ткани, в сердце присутствует соединительная ткань, влияющая как на механику, так и на распространение электрического возбуждения. Отступая от механики, следует заметить, что сердце имеет собственный водитель ритма, инициирующий сокращение периодической серией электрических стимулов, и распространение электрической активации в стенках камер сердца – один из ключевых процессов в его работе. Важную роль играют коронарные сосуды, питающие ткань сердечной мышцы. Электромеханическая работа сердца сопряжена с работой системы кровообращения. Помимо быстрых процессов (порядка нескольких секунд), которые мы моделируем, есть долговременные процессы ремоделлинга, перестройки тканей, которые тоже можно исследовать.

— А что в сердце непонятного? Вроде все изучили, поняли, где и какие структуры находятся, как работают...

— Можно сказать, что строение и ключевые механизмы работы действительно изучены. Но если глубже заглядывать в клеточное сокращение сердечной мышцы, там еще есть некоторые эффекты, которые непонятно, от чего зависят. Например, давно открыт эффект Франка-Старлинга: если в камеры сердца во время их расслабленного состояния, диастолы, наливается больше крови, то в активную фазу сокращения, систолу, они и выбрасывают больший объём крови в большой и малый круги кровообращения во время сердечного цикла. По-видимому, это связано с известным механизмом, заключающимся в том, что сердечная мышца сокращается сильнее, когда она растянута. Опытные данные показывают, что в растянутой мышце больше чувствительность активации сокращения к ионам кальция. Дело в том, что сократительные белки мышцы могут взаимодействовать друг с другом и развивать механическое напряжение, только когда специальные регуляторные белки свяжут ионы кальция, выбрасываемые в клетку из внутриклеточного хранилища в ответ на электрическое возбуждение. Так вот, в удлинённой мышце нужно меньше связавшихся ионов кальция, чем в более короткой, для достижения одного и того же уровня активации, поэтому растянутая мышца будет работать эффективнее. Есть много теорий, пишутся обзоры – с чем это связно, с какими конкретными белками. Но это ещё в процессе исследования. Думаю, помимо указанного примера, можно более глубоко исследовать и другие клеточные механизмы, так что вопросов ещё много.

Пример закручивания волны электрического возбуждения и механического сокращения в двумерном образце миокарда (ткани сердечной мышцы) с невозбудимой областью. Цветом показана разница электрического потенциала на мембранах клеток в мВ. Слева показано начало распространения такой волны, вышедшей из нижней левой части образца, а справа - более поздний момент времени, где первая волна закрутилась, и начинает формироваться следующая. Илл.: Ф. Сёмин.

— А ещё бывает, что у молодого и вроде бы здорового спортсмена может вдруг случиться инфаркт… Можно ли смоделировать такие случаи?

— Сейчас многие пытаются использовать модели для предсказаний работы сердечной ткани для конкретного пациента после операции, как будут проходить электрические импульсы, электрическое возбуждение в стенках камер сердца. Есть такой эффект: в некоторых случаях из-за какого-то рубца после операции, например, могут образовываться спиральные волны, которые вызывают аритмию. Вместо того чтобы возбуждение прошло по камере сердца, например, по желудочку, и он сократился и вытолкнул кровь в систему кровообращения, работая в нормальном режиме, получается, что какие-то участки стенки могут начать постоянно сокращаться, это приводит к патологии. Обычно смотрят это на чисто электрических моделях, но известно, что на эти процессы влияет и механика, в частности, деформации мышцы. Для предсердий, где сокращения небольшие и стенки камер сердца тонкие, это может быть не так важно. Но для левого желудочка, у которого толстые стенки, мышца в которых развивает большие деформации и механические напряжения, потому что левый желудочек проталкивает кровь сквозь большой круг кровообращения с большим сопротивлением, эффекты влияния механики на электричество могут быть сильнее. Большие деформации в стенках в этом случае могут иметь критическое значение для корректного распространения электрической активации. Есть также некоторые задачи, интересные медикам: например, если получился постинфарктный рубец, то не разорвется ли в этом месте стенка после операции? Мы хотели бы научиться моделировать подобные задачи, близкие к клинической практике.

— Допустим, вы выяснили, что может разорваться. И что тогда? Как вы можете повлиять на это состояние?

— Хотелось бы научиться предлагать хирургу решения, как и в какой области ему лучше сделать условный рубец. Есть примеры успешного применения численного моделирования в задачах электрической активации. Есть такая операция – абляция предсердий, когда в стенке предсердия создают рубцы. Рубец не возбуждается и не проводит электричество, влияя тем самым на распространение возбуждения в стенке, за счёт чего можно вылечить некоторые типы аритмии. Так вот, некоторые научные группы представляли численные исследования, на основе моделирования предлагающие выбор расположения рубца для устранения аритмогенных распространений электрического возбуждения. Мы хотели бы расширить подобное моделирование в область механики. Ну и возможные постановки соответствующих задач ещё требуют более глубокого исследования и уточнения.

— Вы используете какую-то специальную аппаратуру для исследований?

— Эксперименты мы сами не делаем, выполняем численное моделирование на персональных компьютерах и рабочих станциях. Когда начинали с простых двумерных задач, не требующих больших вычислительных ресурсов, мы считали на обычных стационарных машинах уровня игрового компьютера. А сейчас, работая над трёхмерным моделированием, переходим на вычислительные кластерные системы, суперкомпьютеры.

Чем вообще отличается мышца от обычного материала? Обычный пассивный материал вы потянули, и в ответ в нём развивается некоторое напряжение. Мышца же сама сокращается, вырабатывает некоторое напряжение, и за счёт этого она может как укорачиваться, так и удерживать длину или удлиняться под действием внешних сил, и в ней всё равно будет напряжение. То есть, без внешнего воздействия мышца вырабатывает силу, сама совершает механическую работу.

— Это касается всех мышц или только сердечной?

— Активное сокращение свойственно всем мышцам. Если говорить об их классификации в целом, то мышцы делят на категории. Первая – поперечнополосатые, у которых в микроскопе наблюдается поперечная исчерченность. У них есть чёткая структурированность. Структурная единица таких мыщц – саркомер, в котором чётко выделяются тонкие и толстые нити двух разных сократительных белков. И есть гладкие мышцы, у них не видна эта упорядоченность, а сокращение происходит немного по-другому. Гладкие мышцы сокращаются непроизвольно, автоматически. Из них, например, состоят стенки кишечника, пищевода, сосудов, некоторых внутренних органов. А поперечно-полосатые, в свою очередь, делятся на скелетные – это основные мышцы, окружающие кости и отвечающие за произвольные контролируемые движения, и сердечную мышцу.

Моделирование левого желудочка сердца с формой тела вращения в норме и при некоторых кардиомиопатиях. Слева показаны геометрии модельных желудочков и деформации в их стенках в конце диастолы (сверху) и конце систолы (снизу). Справа показаны зависимости давления от объёма при разном начальном наполнении желудочков в норме, а также при гипертрофической (HCM) и дилатационной (DCM) кардиомиопатиях. Илл.: Ф. Сёмин.

Скелетная и сердечная мышцы несколько отличаются друг от друга. В сердечной, например, немного по-другому устроена регуляция сокращения. Также одно из ключевых отличий состоит в электрической активации мышцы: скелетная мышца может находиться в состоянии долгого поддерживаемого возбуждения, в то время как сердечную мышцу невозможно активировать, пока не пройдёт определённое время с момента её расслабления. Вообще структурные единицы состоят из двух типов нитей – тонкие нити из белка актина и толстые нити из белка миозина. Само сокращение происходит из-за того, что у миозина есть такие головки, которые цепляются за тонкую нить и потом переходят в некоторую фазу, когда они генерируют напряжение, при этом меняя свою конформацию и поворачиваясь. Эти нити, толстая и тонкая, скользят друг относительно друга, мышца сокращается. Это называется теорией скользящих нитей, которая лежит в основе мышечного сокращения.

— Есть ли для сердечных мышц какие-то уникальные эффекты?

— Например, для сердца есть эффект, который мы обсуждали ранее – чем больше длина, тем больше сила. Вообще говоря, в некоторой степени он присутствует и в скелетной мышце, но выражен слабее. В частности, он наблюдается в изометрических сокращениях, когда мышцу растягивают до некоторой длины и активируют ее электрическим стимулом при некоторой фиксированной концентрации кальция, сохраняя длину постоянной. Она будет развивать тем большую пиковую силу, чем больше длина растяжения. Есть разные эффекты, когда производят некоторую маленькую ступенчатую деформацию, и мышца демонстрирует двухфазный ответ: сначала быстрая, потом медленная фаза восстановления, и это зависит от того, в статике этот скачок сделали или на фоне укорочения или удлинения мышцы. Есть эффект инактивации сокращающейся мышцы, который зависит от нагрузки. В эксперименте к сокращающейся при постоянной длине мышце при достижении некоторого уровня развиваемой силы прикладывают постоянную нагрузку. При этом мышца начинает укорачиваться, а затем возвращается к исходной длине, после чего нагрузку снимают.

Показано, что после снятия нагрузки мышца инактивируется: сокращение заканчивается быстрее, мышцы быстрее расслабляется, и скорость расслабления зависит от уровня, на котором фиксируется нагрузка. Видимо, это отчасти тоже связано с зависимостью активации от длины, отчасти, возможно, с некоторыми другими эффектами, потому что регуляция в мышце зависит от многих белков. Подобные эффекты наблюдаются и при быстрой, ступенчатой, малой деформации мышечных волокон. Такое ускоренное расслабление может быть очень важно для корректной работы камер сердца.

— Действительно, всё совсем не просто. Что вы хотите добиться в результате этого исследования?

— Для начала хочется научиться моделировать различные патологии в трёхмерной постановке для персонализированной геометрии камер сердца пациента. В более отдаленной перспективе – научиться плотно работать с медиками, помогать людям. А пока что мы построили некоторую модель, которая, с одной стороны, относительно простая, с другой стороны – описывает довольно большой ряд эффектов на одиночном мышечном волокне. Эту модель мы применили к некоторым относительно простым задачам, на которых, тем не менее, смогли увидеть связь процессов клеточного уровня и работы левого желудочка сердца как органа.

— Вы пытались на конкретном пациенте попробовать построить такую модель?

— Пока что мы в процессе. Мы довели этот проект до какой-то стадии, сейчас пытаемся отлаживать на простых идеализированных геометриях отдельных камер сердца. Но потом уже хочется перейти на сложные реалистичные геометрии. Вообще, в мире есть группы, которые работают над моделированием подобного уровня и постепенно выходят на практическое применение, хотя только пара коллективов в достаточной мере учитывают механику мышцы в своих моделях.

У нас в стране, пожалуй, только наша группа в сотрудничестве с группой, работающей в ИВМ РАН и Сеченовском университете, пытается решать задачи сокращения камер сердца с учётом детальных математических моделей электромеханики сердечной мышцы. Хотя и другие коллективы занимаются этой темой. Например, группа из Екатеринбурга совместно с зарубежными коллегами уже относительно давно разработали свою модель мышцы, названную Екатеринбург-Оксфорд, которую, с некоторыми упрощениями, применяли и для моделирования камер сердца. Сейчас они в большей степени занимаются задачами электрической активации сердца и использованием нейронных сетей для получения упрощённых моделей или решения некоторых медицинских задач.

— Как вы думаете, почему именно сердце мы наделяем «ответственным органом» за любовь и другие сильные чувства? Не мозг, не печень. Почему сердце?

— Предположу, что из-за реакции нервной системы сердце начинает чаще биться, усиливается кровообращение...

— Можно ли измерить и смоделировать любовь, как думаете?

— Не знаю, не пытался. У нас есть конкретные биологические эффекты, мы их пытаемся наблюдать. А что мы чувствуем – это мы не можем померить, хотя, вполне вероятно, можно измерить некоторые сопутствующие характеристики: давление, пульс, даже гормоны посчитать. Но является ли всё это тем, что мы называем любовью – сложно сказать.