Как устроены вирусы? Чем они похожи на кристаллы и можно ли их назвать живыми? Об этом рассказывает доктор физико-математических наук Сергей Рошаль, профессор кафедры «Нанотехнология» Южного федерального университета.

Устройство капсидов из отдельных белков (а – Пикобирнавирус) и капсомеров (b- фаг микроцистиса Mic1). Соответствующие интерференционные картины показаны в нижнем ряду. Иллюстрация из статьи Theory of density waves and organization of proteins in icosahedral virus capsids, Phys. Chem. Chem. Phys., 2024, 26, 569-580.

— Сергей Бернардович, почему вы выбрали такую не совсем физическую область исследований – вирусы?

— Началась эта история давно, в 2007 году. Я тогда был специалистом по физике конденсированного состояния, в частности по фазовым переходам в кристаллах и симметрии, но в то время многие потянулись в биофизику, и я в том числе. Нам стало интересно, как устроены наиболее простые системы. Как, например, собираются протеины в полые оболочки, почему эпителий, покрывающий нашу кожу, устроен именно таким, очень упорядоченным образом? То есть, мы хотели попытаться применить физические законы для объяснения устройства и функционирования наиболее простых биологических систем.    

— И чем вас привлекли именно вирусах?

— Потому что они симметричные. Как кристаллы, обладающие очень разнообразной, но строгой симметрией, так и вирусы. Интересно, что особенности упаковки и порядок белковых оболочек вирусов тоже очень близки к кристаллам. Там имеются интересные задачи, близкие к физике конденсированного состояния. Например, упаковка генома или сборка вирусной оболочки из отдельных белковых молекул, из их раствора похожа на кристаллизацию кристалла из расплава или даже на осаждение кристаллов соли на ниточку, опущенную в банку с солевым раствором.

— А на практике всё это как-то применимо?

— Оболочка вируса выполняет две функции. Первая – транспортная, вторая – защитная. Оболочка должна донести генетическую информацию до клетки и, с одной стороны, должна хорошо оберегать вирус от гибели, а с другой – суметь развалиться при контакте с липидной мембраной, чтобы геном вируса попал внутрь клетки. Научные исследования, в том числе и физическими методами, позволяют понять, как всё это работает, и научиться вмешиваться в этот процесс. Это может помочь в борьбе с вирусными заболеваниями.

Сергей Рошаль, доктор физико-математических наук, профессор кафедры «Нанотехнология» Южного федерального университета. Фото: пресс-служба ЮФУ.

Второе обстоятельство – капсиды сами по себе для чего только не используются. Эти белковые наноконтейнеры могут применяться для транспорта тех же лекарственных веществ к системам и органам. Их преимущество в том, что капсиды биологически нейтральны.

Сейчас также ведутся работы по использованию вирусных оболочек в элементах питания, запоминающих устройствах и катализаторах. Важно, что капсиды в растворе белков собираются сами по себе и могут организовываться в периодические структуры, которые имеют очень большую поверхность на единицу объема. А к большой поверхности белковых молекул присоединяется много ионов металлов из подходящего раствора. Гибридные вирусоподобные наночастицы с наночастицами золота внутри оболочки вируса также кристаллизуются в решётки, которые демонстрируют свойства плазмонных метаматериалов (в таких материалах падающее электромагнитное излучение определённой длины волны может сильно взаимодействовать со свободными электронами, что позволяет этим излучением управлять).

— На что нацелены ваши исследования?

— Наши работы были в основном посвящены рационализации устройства различных вирусных оболочек. Наиболее известная работа — о том, что малые вирусные оболочки похожи на волны плотности (Phys. Rev. Lett. 98, 185502 (2007).

— Что такое волны плотности?

— Представьте себе две косинусоидальные волны, и если они идут друг другу перпендикулярно, то где-то будут минимумы, а где-то максимумы. Даже на море возможна ситуация, когда волны идут перпендикулярно друг другу, и там интерференционная картина может создать забавный набор квадратных бугров. Подобную интерференцию когда-то рассматривал Ландау. Но мы вслед за ним не говорим о волнах как о неких вспучиваниях, а имеем в виду наложение волн плотности массы вещества, то есть смотрим, где плотность больше или меньше. Именно такие волны рассматривались в нашей статье, где мы с коллегой Владимиром Лорманом в 2007 году пришли к выводу, что оболочки малых вирусов похожи на волны плотности.

— А то, что оболочки вирусов похожи на кристаллы, тоже вы заметили?

— Нет, это известно уже очень давно. Американские физики – нобелевские лауреаты Каспар и Клуг предложили 60 лет назад модель, согласно которой оболочка вируса похожа на икосаэдр, в его вершинах – пентамеры, а на икосаэдрических гранях оболочки расположена периодическая решетка из гексамеров. А в 2016 году мы заметили, что всё может быть ещё проще: центры тяжести отдельных белков могут образовывать похожий периодический порядок (Nanoscale, 2016,8, 16976-16988).

— Если вирусы напоминают собой кристаллы, то почему их некоторые учёные считают живыми?

— На самом деле вирусы – это сумеречная зона между живым и неживым. Чем биологическая система проще, тем она ближе к физике, подчиняется физическим законам, а не только генетическому контролю, который управляет развитием сложных биологических систем, нас с вами, например. Именно поэтому я и занялся физикой простых биологических системам.

— Коль скоро вирусы похожи на физические системы, ими наверное можно научиться управлять. Вы это не научились?

— Пока нет, но мы на этом пути. В 2023 году мы обратили внимание, что оболочки малых икосаэдрических вирусов в основном собираются из отдельных белковых молекул, а оболочки среднего размера — из их симметричных групп: пентамеров и гексамеров. Причём у средних вирусов есть предел в размерах. Потом в природе наблюдаются существенно бОльшие, так называемые гигантские вирусы, сборка оболочек которых идёт совсем иначе, не из пантамеров и гексамеров, а из предварительно собирающихся в растворе больших белковых блоков – так называемых симметронов.

Нам стало интересно уточнить свою работу 2007 года, посмотреть, нельзя ли, используя волны плотности, разобраться с устройством средних вирусов и понять, почему их размеры ограничены. Оказалось, что, если рассматривать наиболее простые интерференционные картины волн плотности, то структуры как малых оболочек, которые собираются из отдельных протеинов, так и больших, собирающихся из пентамеров и гексамеров, можно воспроизвести. К тому же нам удалось объяснить, как отдельные протеины ориентируются в оболочках малых вирусов. Работа, вышедшая в Physical Chemistry Chemical Physics в декабре 2023 оказалась интересной, её активно цитировали в научно-популярных новостях, и журнал даже предоставил к этой работе полуоткрытый бесплатный доступ – для этого нужно зарегистрироваться у них на сайте.

Ольга Коневцова, Сергей Рошаль и Дмитрий Чалин. Фото: пресс-служба ЮФУ.

Вообще, взгляд на структуру с точки зрения волн плотности – это всегда взгляд сверху, без деталей. Например, мы сотрудничаем с профессором Рудольфом Подгорником, который сейчас живёт и работает в Китае. Он развил теорию электростатических взаимодействий вирусных оболочек. Взаимодействия внутри вируса – микроскопические, разные участки белков по-разному заряжены, поэтому они по-разному притягиваются и отталкиваются в пространстве. Так белковая оболочка и самособирается. Геном вовнутрь попадает тоже не просто так, а потому что у него имеются определённым образом расположенные заряды. Так эта сложная система, части которой отталкиваются и притягиваются, собирается воедино, – словом, чистая физика! А тем, как части притягиваются или отталкивается, оказывается, можно управлять.

— Каким образом?

— Изменяя кислотность среды или её соленость. Есть эксперименты, которые говорят, что сборку вирусов на начальном этапе можно остановить и даже обратить вспять, изменив pH среды или просто посолив раствор. При подходящей кислотности и солёности вирус начинает разбираться!

—То есть достаточно попить кисло-солёной воды – и ты здоров?

— Всё не так просто. Те изменения концентрации, которые можно благополучно произвести в пробирке, чтобы разобрать вирус, для нас, скорее всего, окажутся смертельными. К тому же у организма имеется гомеостаз – постоянство внутренней среды, и нарушать его нельзя. Он поддерживается внутри организма с такой точностью, что вирусы работают как часы, и такими простыми мерами вы эффекта не добьетесь. Более того, в разных местах клетки уровень кислотности разный, и вирусы могут использовать своё перемещение внутри клетки, чтобы перестроить свою структуру (это опять физика, очень похоже на фазовые переходы в кристаллах!) и стать зрелыми, способными заражать новые клетки организма.

— Как же тогда работают лекарства против вирусов?

— Противовирусные средства в основном воздействуют на шипы, имеющиеся на оболочке вируса. Этими шипами они стараются прикрепиться к клеточным оболочкам. Лекарство подсовывает вирусу какие-нибудь молекулы, которые не будут смертельными для вашего организма, но могут помешать этим шипам закрепиться. Мы тоже ищем такие молекулы. Но, поскольку все вирусы разные, важно понимать их структуру, поведение, то, как к ним присоединяются те или иные молекулы. Наша работа – это как бы взгляд сверху на структуру вирусов.

— А у коронавируса есть какие-то особенности?

— Практически все вирусы покрыты белковой оболочкой, поверх которой может быть ещё липидная или жировая оболочка. У коронавируса не так – у него оболочка только липидная, и в неё встроены разные белки, включая шипы. В природе встречаются подобные вирусы, но вообще это экзотика.

— Получается, что и бороться с ним нужно каким-то экзотическим способом?

— Не обязательно. У него тоже есть шипы, они заряжены, величина этого заряда и его распределение по поверхности шипа посчитаны, поэтому подобрать молекулы, блокирующие их работу, вполне возможно.

— Знания о структуре вирусов помогают вам в обычной жизни? Меньше болеть, например?

— Я сторонник здорового образа жизни. Занимаюсь спортом, хожу в бассейн, стараюсь смотреть на жизнь позитивно. Ничего лучшего человечество пока не придумало.