В каждом обонятельном нейроне работает один-единственный обонятельный ген, пока остальные пребывают в молекулярном архиве.

Чтобы чувствовать запахи, у нас в носу есть около 10 миллионов нейронов с обонятельными рецепторами – особыми молекулами на поверхности клетки, которые связываются с запаховыми молекулами и посылают сигнал в мозг.

Срез через обонятельный эпителий мыши. ДНК окрашена синим, зелёные точки – клетки, в которых работает ген обонятельного рецептора Olfr17. (Фото: Kevin Monahan & Adan Horta / Columbia's Zuckerman Institute)

Реструктуризация обонятельных генов и их регуляторных элементов при созревании обонятельных нейронов из стволовых клеток.

Обонятельные рецепторы – это белки, и, как и любые белки, они зашифрованы в генах. Таких обонятельных генов у нас более четырёхсот. Но в каждом отдельном нейроне работает только один ген, и каждый отдельный нейрон в ходе собственного созревания выбирает его случайным образом.

Считается, что именно благодаря такой организации, когда у нейрона есть только один тип обонятельных рецепторов, мы и прочие млекопитающие можем чувствовать огромное количество запахов со всеми их оттенками. Однако до сих пор не было ясно, как так получается, что в одном нейроне работает только один ген.

Обонятельные гены сидят на разных хромосомах. Однако уже довольно давно биологи знают, что внутри клеточного ядра эти гены находятся вместе. Хромосомы в ядре перепутаны друг с другом, их части сближаются и расходятся, и вот обонятельные гены с разных хромосом собираются в кластер. Но гены сами по себе – ещё не всё. В ДНК есть много разных регуляторных элементов, которые никаких белков не кодируют, но которые управляют активностью генов. Такие регуляторные элементы приманивают к себе белки, которые нужны для считывания информации с ДНК, и передают эти белки тем или иным генам.

Среди регуляторных элементов есть группа под названием энхансеры. Они могут находиться довольно далеко от тех генов, которыми управляют, так что тут тоже нужны пространственные сближения одних участков ДНК с другими. Эксперименты на мышах показали, что у них есть 63 обонятельных энхансера примерно на тысячу генов (намного больше, чем у людей – у других зверей обоняние играет намного более важную роль, чем у нас).

В статье в Nature исследователи из Колумбийского университета описывают, как мышиные обонятельные энхансеры, расположенные на 16 хромосомах, собираются в кластер, чтобы выбрать один из обонятельных генов, собранных в свой отдельный кластер по соседству с энхансерами. Авторам работы нужно было построить трёхмерную карту того, как разные участки хромосом расположены в ядре и какие из них сближены друг с другом (для этого был использован метод Hi-C, о котором мы уже как-то рассказывали). Всякий нейрон развивается из стволовых клеток. В стволовых клетках же никаких кластеров обонятельных генов нет, они болтаются отдельно друг от друга. Но как только стволовая клетка начинает дифференцироваться в обонятельный нейрон, так разные участки ДНК разных хромосом начинают сближаться.

Однако кластер обонятельных генов, который тут образуется, почти полностью неактивен. ДНК с генами плотно запечатана специальными архивирующими белками, и те ферменты, которые могут считывать генетическую информацию, просто не могут добраться до обонятельных генов. За пределами архивного кластера случайным образом остаётся только какой-то один ген – он-то и даст нейрону тот самый один-единственный тип обонятельных рецепторов.

Одновременно с генами, которые собираются в кластер, объединяются и регуляторные энхансеры, до этого тоже «размазанные» по всему пространству ядра. Но регуляторный кластер ни от чего не запечатан, энхансеры в нём активны и обеспечивают работу того единственного обонятельного гена, который остался за пределами архивного обонятельного кластера.

В общем, происходит следующее: участки разных хромосом с обонятельными генами сближаются друг с другом и попутно сводят вместе регуляторные элементы, затем обонятельные гены упаковываются в архив, а один из них, оставшийся за пределами архива, начинает работать под управлением собранных вместе регуляторных элементов. Авторы работы также выяснили, что все эти структурные перестройки происходят благодаря двум белкам, которые сидят как раз на энхансерных последовательностях, то есть энхансеры играют роль ещё и в организации «обонятельного отдела» генома.

Но ген – всего один, а энхансеров почему-то много. Объяснить такую энхансерную избыточность можно тем, что для обонятельные энхансеры – слабые, что они плохо удерживают активирующие белки, и чтобы ген заработал, нужно действительно много таких регуляторных элементов. По другой гипотезе, чтобы выдернуть ген из архива, нужно в принципе много тех белков, которые сидят на энхансерах и помогают структурировать «обонятельный отдел» – эти белки, собравшись вместе, удерживают ДНК с геном рецептора от запечатывания в архиве.

Портал Nature подчёркивает, что речь здесь идёт о дальнем взаимодействии между участками разных хромосом. По сравнению с дальними взаимодействиями внутри одной и той же хромосомы, межхромосомные контакты наблюдают намного реже, и пока непонятно, играют ли они какую-то значимую роль в жизни клетки. Но, возможно, нечто похожее на то, что происходит с обонятельными генами и регуляторными элементами, имеет место с другими генами и в других клетках.