Эпигенетические поломки в мозге, спровоцированные детскими травмами, повышают вероятность депрессии во взрослом состоянии.

Часто говорят, что детские впечатления влияют на нас всю жизнь. По крайней мере, с отрицательными впечатлениями всё так и есть: и наблюдения за людьми, и опыты с животными показывают, что сильный стресс в детстве повышает вероятность депрессии у взрослого. Но какой механизм связывает одно с другим?

Стресс, перенесённый в детстве, портит жизнь не только мышам, но и людям. (Фото: zurijeta / Depositphotos) 

Известно, что в некоторых зонах молодого мозга из-за стресса меняется активность генов. Среди этих зон – так называемое прилежащее ядро, которое когда-то называли центром удовольствия. Прилежащее ядро входит в знаменитую систему подкрепления, или систему вознаграждения. Система подкрепления – один из источников чувства удовольствия в мозге; она срабатывает, когда мы получаем награду за какое-то выполненное дело, она формирует мотивацию к тому или иному поведению, она связана с зависимостями и неврозами. Очевидно, что система подкрепления должна быть связана и с депрессией, когда человек теряет мотивацию делать что-либо и не способен получить удовольствие ни от чего.

В детстве и юности мозг ещё активно формируется, и можно предположить, что из-за стресса и изменившейся активности генов прилежащее ядро («центр удовольствия») формируется неправильно. Это сказывается на работе всей системы подкрепления, в результате повышается вероятность депрессии. Остаётся вопрос, что именно меняет активность генов. Наиболее вероятное объяснение – работа эпигенетических механизмов. Активность генов меняется от химических модификаций, которые появляются прямо на ДНК, или от специальных упаковочных белков-гистонов, которые надолго и прочно с ней связываются. (Есть и другие разновидности эпигенетической регуляции генетической активности, например, с помощью особых служебных молекул РНК.) Сама последовательность ДНК остаётся неизменной, поэтому и говорят об эпигенетических механизмах – они работают поверх генетического текста. Важно, что эпигенетический «рубильник» меняет активность генов очень надолго, едва ли не на всю жизнь, а то и на несколько поколений.

В случае с детским стрессом, как оказалось, задействован тот механизм, в котором участвуют упаковочные белки-гистоны. Они могут очень плотно упаковать фрагмент ДНК, так что считать информацию с него просто не получится. Если же упаковка ослабнет, ген (или гены) станет активен: на нём смогут работать белки, синтезирующие РНК, чтобы потом на этой РНК синтезировался белок.

Но сами белки-гистоны не просто так то отпускают ДНК, то снова упаковывают. Есть ферменты, которые сажают или снимают с гистонов химические метки, из-за которых гистоны ведут себя по-разному. Ферменты, которые занимаются модификацией гистонов, прислушиваются к потребностям клетки, к изменениям в среде обитания, и соответственно с этим регулируют активность гистонов – а те, в свою очередь, активируют или усыпляют те или иные гены.

Сотрудники Медицинского центра Маунт-Синай экспериментировали с мышами, которых в детстве подвергали стрессу: регулярно отлучали от матери на четыре часа в день и регулярно не давали выспаться. Когда стрессированные мышата вырастали во взрослых мышей, к ним подсаживали более крупную и агрессивную мышь – то есть устраивали второй стресс. После чего они начинали вести себя так, как если бы впали в депрессию: они не интересовались окружающей обстановкой, не стремились общаться с другими мышами, а когда их бросали в воду, пытались из неё выбраться довольно вяло. Обычные мыши, которых в детстве не пугали, встречу с агрессивным и крупным соседом переносили лучше: он их конечно, пугал, но они от этого не становились менее общительными и вообще в угнетённое состояние духа не впадали.

Исследователи обратили внимание, что у депрессивных мышей есть специфические метки на одном из белков-гистонов H3. С помощью методов генной инженерии у нормальных, непуганых мышей повышали и понижали активность двух ферментов, модифицирующих гистон. Активность ферментов меняли не везде, а только в нейронах прилежащего ядра, которые несли на себе дофаминовый рецептор D2 – известно, что устойчивость к психологическому стрессу связана с тем, как эти нейроны работают. В статье в Nature Neuroscience говорится, что если в нейронах слишком активировать фермент, навешивающий на гистон метильную группу, и отключить другой фермент, который метильную группу с гистона снимает, то мыши станут депрессивными безо всякого детского стресса. И наоборот, если у пуганых мышей остановить модифицирующий фермент и активировать тот, который снимает модификации, то мыши перестанут впадать в депрессию от стресса.

Такие же манипуляции с эпигенетическими ферментами проводили и в других нейронах, в других зонах мозга и с другими дофаминовыми рецепторами. Однако такого же эффекта, как с D2-нейронами прилежащего ядра, не получилось. То есть детский стресс и взрослую подверженность депрессиям связывает особая группа нейронов в прилежащем ядре – по крайней мере, так обстоят дела у мышей. Более того, оказалось, что при детском стрессе в нейронах прилежащего ядра не просто повышается уровень стрессового гистона. Собственно, количество молекул белка с эпигенетической меткой остаётся тем же, что у непуганых мышей – но изменяется распределение таких молекул на ДНК.

То есть получается, что стресс меняет активность модифицирующих ферментов, из-за чего модифицированные гистоны скапливаются в определённых участках генома. Активность генов меняется, и мозг начинает хуже справляться со стрессом. Но если мышам дать препарат пинометостат, то их психологическое состояние улучшится: несмотря на детский стресс, они легче перенесут встречу с агрессивной мышью и не утратят общительности.

Пинометостат меняет активность ферментов, модифицирующих гистоны. Он сейчас проходит клинические испытания как средство от лейкемии, что неудивительно: многие виды рака связаны с нарушениями в эпигенетических механизмах регуляции генетической активности. Там, где речь заходит об эпигенетике, одно и то же лекарство вполне может пригодиться и против рака, и против депрессии. Не только среди мышей, но и среди людей нередко встречаются такие, кто способен упасть духом от малейшей обиды. Им очень пригодилось бы лекарство, которое исправляло бы эпигенетические поломки, спровоцированные детскими травмами.